恩格列净的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110698467A(43)申请公布日2020.01.17(21)申请号201911054207.6(22)申请日2019.10.31(71)申请人黄冈鲁班药业股份有限公司地址435503湖北省黄冈市黄州火车站经济开发区单家垫村委会黄上公路38号(72)发明人杨小龙裴啤兵张建军杨铁波陈潜(74)专利代理机构上海一平知识产权代理有限公司31266代理人崔佳佳马莉华(51)Int.Cl.C07D407/12(2006.01)A61P3/10(2006.01)权利要求书2页说明书15页附图4页(54)发明名称恩格列净的合成方法(57)摘要本发明提供了一种全新的恩格列净合成工艺。该工艺利用硼酸酯进行拔卤作用，再结合特定的反应条件从而能够高收率、操作简便地制备恩格列净。本发明的恩格列净合成方法的反应条件温和、总收率高、副反应少、操作方便，从而有利于工业化生产和成本控制。CN110698467ACN110698467A权利要求书1/2页1.一种如下所示的恩格列净合成方法，包含以下步骤：1)在有碱和催化剂存在下，(S)-4-卤代-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯(式5化合物)与联硼酸频哪醇酯(式6化合物)发生偶联反应得到(S)-2-(4-氯-3-(4-((四氢呋喃-3-基)甲基)苄基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷(式7化合物)；2)在有碱和催化剂存在下，将(S)-2-(4-氯-3-(4-((四氢呋喃-3-基)甲基)苄基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷(式7化合物)与乙酰溴-α-D-葡萄糖(式8化合物)发生偶联反应得到1-氯-4-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-(S)-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯(式9化合物)；和3)将1-氯-4-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-(S)-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯(式9化合物)脱保护得到恩格列净。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)在单一溶剂或组合溶剂中进行；包括但不限于甲苯/甲苯水两相溶液、四氢呋喃/四氢呋喃水溶液、乙腈/乙腈水溶液、二氧六环/二氧六环水溶液、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)/DMF乙醇混合溶液/DMF甲醇溶液、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、DMSO/DMSO水溶液、甲基吡咯烷酮(NMP)，优选二氧六环水溶液组合溶剂。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中的碱为有机碱或无机碱；其中有机碱包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、甲醇钠(钾)、乙醇钠(钾)、叔丁醇钠(钾)、醋酸钠(钾)；无机碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，优选醋酸钾。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中碱的用量相对于式5化合物的摩尔比为：2eq-5eq，优选3eq-3.5eq。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中的催化剂为钯或镍化合物；所述镍化合物包括但不限于氯化镍、溴化镍、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化镍(dppfNiCl2)、双(三苯基膦)氯化镍NiCl2(PPh3)2，优选dppfNiCl2；钯化合物包括但不限于氯化钯、醋酸钯、四三苯基膦钯、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(dppfPdCl2)、双(三苯基膦)氯化钯PdCl2(PPh3)2、pd(dba)2，优选dppfPdCl2。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中的催化剂用量为：0.5mol％-10mol％，优选2mol％-5mol％。7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中的温度为80-140℃，优选95-100℃。2CN110698467A权利要求书2/2页8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中的碱为有机碱或无机碱；所述有机碱包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、甲醇钠(钾)、乙醇钠(钾)、叔丁醇钠(钾)、醋酸钠(钾)；所述无机碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，优选磷酸钾。9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中碱的用量为：2eq-6eq，优选3eq-4eq。10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中的催化剂为钯或镍化合物；镍化合物为氯化镍、溴化镍、四三苯基膦镍、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化镍(dppfNiCl2)、双(三苯基膦)氯化镍[NiCl2(PPh3)2)]，优选四三苯基膦镍；钯化合物为氯化钯、醋酸钯、四三苯基膦钯、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(dppfPdCl2)、双(三苯基膦)氯化钯PdCl2(PPh3)2、pd(dba)2，优选四三苯