达格列净的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109400561A(43)申请公布日2019.03.01(21)申请号201811577207.X(22)申请日2018.12.21(71)申请人山东豪迈化工技术有限公司地址266045山东省青岛市市北区郑州路43号A栋214室(72)发明人宁加彬任苗苗葛源王威绳镇郑浩(74)专利代理机构上海专利商标事务所有限公司31100代理人陈扬扬朱黎明(51)Int.Cl.C07D309/10(2006.01)B01J19/00(2006.01)权利要求书1页说明书9页附图1页(54)发明名称达格列净的合成方法(57)摘要公开了达格列净的合成方法，包括提供微反应器，所述微反应器具有至少4个串联的反应单元，并且将5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷溶液与烷基锂溶液输送入第一反应单元，第一反应单元中的反应温度控制在-5至-40℃，反应结束后使反应液流入第二反应单元，同时将三甲基硅基保护的葡萄糖酸内酯或其溶液输送入第二反应单元，反应结束后使反应液流入第三反应单元，同时将甲醇与甲烷磺酸的混合溶液输送入第三反应单元，反应结束后使反应液流入第四反应单元，同时将三氟化硼乙醚和三乙基氢硅烷的混合溶液输送入第四反应单元。CN109400561ACN109400561A权利要求书1/1页1.一种达格列净的合成方法，包括：提供微反应器，所述微反应器具有至少4个串联的反应单元；并且将5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷溶液与烷基锂溶液输送入第一反应单元，第一反应单元中的反应温度控制在-5至-40℃，反应结束后使反应液流入第二反应单元，同时将三甲基硅基保护的葡萄糖酸内酯或其溶液输送入第二反应单元，反应结束后使反应液流入第三反应单元，同时将甲醇与甲烷磺酸的混合溶液输送入第三反应单元，反应结束后使反应液流入第四反应单元，同时将三氟化硼乙醚和三乙基氢硅烷的混合溶液输送入第四反应单元。2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第一反应单元中的反应温度控制在-10至-35℃，较好控制在-15至-30℃。3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷溶液的流量为10-20ml/min，较好为11-18ml/min，更好为12-15ml/min；烷基锂溶液的流量为1-5ml/min，较好为1.5-4ml/min，更好为2-3ml/min；并且第一反应单元中的反应控制停留时间为20-40s，较好为25-32s，更好为27-30s。4.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，第二反应单元中的反应温度控制在-5至-40℃，较好控制在-10至-35℃，更好控制在-15至-30℃。5.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，三甲基硅基保护的葡萄糖酸内酯或其溶液的流量为1-4ml/min，较好为1.5-3.5ml/min，更好为2-3ml/min；并且第二反应单元中的反应控制停留时间为10-30s，较好为13-25s，更好为18-23s。6.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，甲醇与甲烷磺酸的混合溶液的流量为1-5ml/min，较好为1.5-4ml/min，更好为2-3ml/min；并且第三反应单元中的反应控制停留时间为10-30s，较好为15-25s，更好为18-20s。7.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，三氟化硼乙醚和三乙基氢硅烷的混合溶液的流量为2-6ml/min，较好为3-5ml/min，更好为3-4ml/min；并且第四反应单元中的反应控制停留时间为10-20s，较好为11-19s，更好为14-17s。8.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，第三反应单元中的反应温度控制在-5至10℃，较好控制在0至5℃；第四反应单元中的反应温度控制在-5至10℃，较好控制在0至5℃。9.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，每个反应单元包括2-5个串联的反应模块。10.微反应器在合成达格列净中的用途，所述微反应器包括至少4个串联反应单元，每个反应单元包括至少两个反应原料入口并且可独立地控制反应温度、流量和停留时间。2CN109400561A说明书1/9页达格列净的合成方法技术领域[0001]本发明涉及一种达格列净的合成方法，用本发明方法可有利地降低合成成本。本发明还涉及微反应器在合成达格列净中的用途。背景技术[0002]达格列净是由百时美施贵宝和阿斯利康研发的首个获得批准的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，分别于2012年1月在欧盟和2014年1月在美国获批上市的用来治疗II型糖尿病药物。[0003]达格列净，中文化学名为：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(4-乙氧基苯甲基)-4-氯苯基]-6-羟甲基四氢-