一种拉氧头孢钠中间体的精制方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113387960A(43)申请公布日2021.09.14(21)申请号202110792892.3(22)申请日2021.07.14(71)申请人海南海灵化学制药有限公司地址570100海南省海口市秀英区南海大道281号(72)发明人陆一峰蔡亲陈兴禹(74)专利代理机构海南汉普知识产权代理有限公司46003代理人李海峰(51)Int.Cl.C07D505/02(2006.01)C07D505/16(2006.01)权利要求书1页说明书7页(54)发明名称一种拉氧头孢钠中间体的精制方法(57)摘要本发明公开了一种拉氧头孢钠中间体的精制方法，所述拉氧头孢钠中间体为7β‑氨基‑7α‑甲氧基‑3‑(5‑四唑基)硫甲基‑1‑氧杂‑3‑头孢烯‑4‑羧酸。本发明所述的中间体7β‑氨基‑7α‑甲氧基‑3‑(5‑四唑基)硫甲基‑1‑氧杂‑3‑头孢烯‑4‑羧酸收率达95.6‑96.8％，纯度达到99.2‑99.5％。本发明所述的拉氧头孢钠中间体精制方法，使其能以固体形式提取出来，减少后续除杂过程，保证了中间体质量，且易于工业化生产。CN113387960ACN113387960A权利要求书1/1页1.一种拉氧头孢钠中间体的精制方法，所述拉氧头孢钠中间体为7β‑氨基‑7α‑甲氧基‑3‑(5‑四唑基)硫甲基‑1‑氧杂‑3‑头孢烯‑4‑羧酸，其特征在于：包括以下步骤：(1)将7β‑氨基‑7α‑甲氧基‑3‑(5‑四唑基)硫甲基‑1‑氧杂‑3‑头孢烯‑4‑羧酸溶于二氯甲烷中，再用酸溶液洗涤，分为二氯甲烷层和水层；(2)提取二氯甲烷层加入NaHCO3溶液搅拌，分层为有机层和水层，分液将水层除去，剩下有机层；(3)所述步骤(2)的有机层搅拌,养晶，抽滤得滤液；(4)提取步骤(1)的水层滴加盐酸，调节pH，养晶，降温后抽滤，40‑45℃真空干燥制得第一粉末；(5)所述步骤(3)的滤液在催化剂和常温下搅拌后，再经过NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，制得第二粉末；(6)将第一粉末和第二粉末合并制得拉氧头孢钠中间体7β‑氨基‑7α‑甲氧基‑3‑(5‑四唑基)硫甲基‑1‑氧杂‑3‑头孢烯‑4‑羧酸。2.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢钠中间体的精制方法，其特征在于：所述步骤(1)酸溶液为盐酸溶液。3.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢钠中间体的精制方法，其特征在于：所述酸溶液的质量浓度为10‑15％。4.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢钠中间体的精制方法，其特征在于：所述步骤(2)的NaHCO3溶液的质量浓度为5‑10％，搅拌时间为0.5‑1h。5.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢钠中间体的精制方法，其特征在于：所述步骤(3)有机层搅拌时间为1‑2h，养晶的温度为20‑25℃。6.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢钠中间体的精制方法，其特征在于：所述步骤(4)的盐酸质量浓度为3‑5％，调节pH为4‑5，养晶时间为0.5‑1h，降温至2‑5℃后抽滤。7.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢钠中间体的精制方法，其特征在于：所述步骤(5)NaCl溶液的质量浓度为25‑30％。8.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢钠中间体的精制方法，其特征在于：所述步骤(5)的催化剂为Ph2SiH2、RhH(CO)(PPH3)3、RhH(PPH3)4中的任意两种以任意比例混合。9.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢钠中间体的精制方法，其特征在于：所述步骤(5)的常温为20‑30℃。10.根据权利要求1所述的一种拉氧头孢钠中间体的精制方法，其特征在于：所述步骤(5)的搅拌时间为1‑2h。2CN113387960A说明书1/7页一种拉氧头孢钠中间体的精制方法技术领域[0001]本发明涉及拉氧头孢钠中间体的制备技术领域，特别涉及一种拉氧头孢钠中间体的精制方法。背景技术[0002]拉氧头抱钠，其化学名称为：(6R,7R)‑7‑[2‑羧‑2‑(4‑羟苯基)乙酰氨基]‑7‑甲氧基‑3‑[(1H‑四唑‑5‑基‑硫代)甲基]‑8‑氧代‑5‑氧杂‑1‑氮杂双环[4,2,0]辛‑2‑烯‑2‑甲酸二钠盐,分子式：C20H18N6Na209S,分子量：564,45，结构式为：[0003][0004]拉氧头抱钠，是20世纪80年代日本盐野义公司研发的半合成氧头孢烯类抗生素，抗菌谱与头孢噻肟近似，对多种革兰阴性菌有良好的抗菌作用。此外，其母核7位有一个α甲氧基，由于甲氧基的空间位阻作用，故耐β‑内酰胺酶的性能强，微生物对该药很少发生耐药性，因此具有很好的市场前景。何小鹏等人对拉氧头抱钠合成工艺进行了改进，以氧头孢烯为起始原料，通过甲氧基化得到甲氧基氧头孢烯，再在磺酰氯和三乙胺催化下与1‑甲基‑5‑巯基四氮唑反应得到(6R，7R)‑苯甲酰氨基‑3‑(1‑甲