氧杂环壬二烯衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110845466A(43)申请公布日2020.02.28(21)申请号201911185495.9A61P35/00(2006.01)(22)申请日2019.11.27A61K31/335(2006.01)A61K31/381(2006.01)(71)申请人中国科学院成都有机化学有限公司地址610000四川省成都市高新区创业东路高新大厦申请人中国科学院大学(72)发明人王启卫张翔成大智张雪玲李俊龙黄晴菲李青竹戴青松何鑫磊(74)专利代理机构成都睿道专利代理事务所(普通合伙)51217代理人贺理兴(51)Int.Cl.C07D313/00(2006.01)C07D409/04(2006.01)权利要求书4页说明书23页附图1页(54)发明名称氧杂环壬二烯衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途(57)摘要本发明提供了一种氧杂环壬二烯衍生物、其立体化学异构体、其溶剂合物或其药学上可接受的盐，该氧杂环壬二烯衍生物能够起到较好的抗肿瘤效果。本发明还提供了该氧杂环壬二烯衍生物的制备方法，包括如下步骤：在反应器中加入钯催化剂，随后，将双氰基二烯及烯基环状碳酸酯溶解于溶剂中，在氩气的保护下加入反应器中，于15～22℃温度下反应20～30h，浓缩纯化后得到氧杂环壬二烯衍生物；其制备方法简单，收率高，便于工业化推广应用。此外，本发明还提供了一种以该氧杂环壬二烯衍生物为活性成分的的药物组合物及该氧杂环壬二烯用于制备抗肿瘤药物的用途。CN110845466ACN110845466A权利要求书1/4页1.式(12)所示的氧杂环壬二烯衍生物、其立体化学异构体、其溶剂合物或其药学上可接受的盐，式中：R1选自苯基、取代的苯基、萘基或噻吩基；其中，R1中取代的苯基是指被选自下列基团的取代基在对位或间位取代的苯基：烷基、烷氧基或卤素；R2选自甲基、乙基或叔丁基；R3选自苯基、取代的苯基、萘基或噻吩基；其中，R3中取代的苯基是指被一个或多个选自下列基团的取代基在任意位置取代的苯基：烷基、烷氧基、硝基或卤素。2.根据权利要求1所述的氧杂环壬二烯衍生物、其立体化学异构体、其溶剂合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述萘基为2-萘基；所述噻吩基为2-噻吩基。3.根据权利要求1所述的氧杂环壬二烯衍生物、其立体化学异构体、其溶剂合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式(12)的化合物选自如下结构式之一：2CN110845466A权利要求书2/4页3CN110845466A权利要求书3/4页4.权利要求1～3任一所述的氧杂环壬二烯衍生物、其立体化学异构体、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在反应器中加入钯催化剂，随后，将双氰基二烯(5)及烯基环状碳酸酯(11)溶解于溶剂中，在氩气的保护下加入反应器中，于15～22℃的温度下反应20～30h，浓缩纯化后得到氧杂环壬二烯衍生物(12)；制备式(12)化合物的技术路线如下所示：5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂、所述双氰基二烯(5)和所述烯基环状碳酸酯(11)的摩尔比满足：0.04～0.06:0.8～1.5:1.2～2.2；所述钯催化剂为零价钯与膦配体形成的配合物；所述溶剂选自乙腈、二氯甲烷、氯仿或甲苯。6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述双氰基二烯(5)的制备方法包括如下步骤：步骤一：步骤二：4CN110845466A权利要求书4/4页7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述烯基环状碳酸酯(11)的制备方法包括如下步骤：步骤一：步骤二：步骤三：8.一种药物组合物，其包含至少一种作为活性成分的如权利要求1～3中任一项所定义的式(12)所示的氧杂环壬二烯衍生物、其立体化学异构体、其溶剂合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。9.如权利要求1～3任一所述的式(12)所定义的氧杂环壬二烯衍生物、其立体化学异构体、其溶剂合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述抗肿瘤药物是治疗乳腺癌和黑色素瘤中至少一种疾病的药物。5CN110845466A说明书1/23页氧杂环壬二烯衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途技术领域[0001]本发明涉及医药化工的领域，具体而言，涉及一种氧杂环壬二烯衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途。背景技术[0002]氧杂环壬二烯骨架广泛存在于天然产物和合成药物中，相关研究表明含有该骨架的化合物具有多种重要的生物活性和药物活性，对此类化合物的取代基修饰、结构类似物的衍生化以及进一步生物学活性的评价成为了研究热点。[0003]目前，现有技术关于氧杂环壬二烯相关结构类似物的合成研究取得了一定的进