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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110903214A(43)申请公布日2020.03.24(21)申请号201911233819.1(22)申请日2019.12.05(71)申请人中山大学附属第三医院地址510630广东省广州市天河区天河路600号申请人华南农业大学(72)发明人邱伟汤有志陈晨张光雨(74)专利代理机构北京高沃律师事务所11569代理人王术娜(51)Int.Cl.C07C253/30(2006.01)C07C255/23(2006.01)权利要求书1页说明书7页附图2页(54)发明名称一种特立氟胺的制备方法(57)摘要本发明涉及药物化学技术领域,尤其涉及一种特立氟胺的制备方法。该制备方法包括:(1)将氰基乙酸、缩合剂、非质子性溶剂和碱性试剂混合,进行缩合反应,得到活性酯体系;(2)将所述活性酯体系与4-三氟甲基苯胺混合,进行缩合反应,得到中间体2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺;(3)将所述中间体2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺与乙酰氯混合,进行酰化反应,得到特立氟胺。本发明将氰基乙酸以活性酯的形式与4-三氟甲基苯胺反应,提高了氰基乙酸与4-三氟甲基苯胺的反应活性,反应条件温和,得到的活性酯体系无需纯化和后处理便可直接与4-三氟甲基苯胺反应,避免了中间纯化的步骤,提高了特立氟胺的收率。CN110903214ACN110903214A权利要求书1/1页1.一种特立氟胺的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:(1)将氰基乙酸、缩合剂、非质子性溶剂和碱性试剂混合,进行缩合反应,得到活性酯体系;(2)将所述活性酯体系与4-三氟甲基苯胺混合,进行缩合反应,得到中间体2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺;(3)将所述中间体2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺与乙酰氯混合,进行酰化反应,得到特立氟胺。2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述缩合剂为CDI、Pybop、HATU、DCC、EDC.HCl、HOAt、HOBt、HCTU、TBTU或氯甲酸异丁酯;所述非质子性溶剂为丙酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、甲苯、苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚、四氢呋喃或二氧六环;所述碱性试剂为有机碱或无机碱,所述有机碱包括N,N-二甲基甲酰胺、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺和N-甲基吗啉中的一种或多种;所述无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠和氢化钾中的一种或多种。3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述氰基乙酸、缩合剂和碱性试剂的摩尔比为1:(1.1~5):(1.5~3);所述氰基乙酸与非质子性溶剂的质量比为1:(10~30)。4.根据权利要求1~3任一项所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述缩合反应的温度为-5~10℃,时间为1~5h。5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述氰基乙酸与步骤(2)中4-三氟甲基苯胺的摩尔比为1:(1.1~3)。6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述缩合反应的温度为-5~30℃。7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述中间体2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺和乙酰氯的摩尔比为1:(1.1~3)。8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述酰化反应在非质子性溶剂和碱性试剂存在条件下进行;所述非质子性溶剂为丙酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、甲苯、苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚、四氢呋喃或二氧六环;所述碱性试剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠或氢化钾。9.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,所述中间体2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺与碱性试剂的摩尔比为1:(3~10);所述中间体2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺与溶剂的质量比为1:(10~30)。10.根据权利要求7~9任一项所述的制备方法,其特征在于,所述酰化反应的温度为20~50℃。2CN110903214A说明书1/7页一种特立氟胺的制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物化学技术领域,尤其涉及一种特立氟胺的制备方法。背景技术[0002]特立氟胺(Teriflunomide),化学名:(2Z)-氰基-3-羟基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺,是一种口服嘧啶合成酶抑制剂和免疫调节剂,可以逆转抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)。特立氟胺(Teriflunomide)是赛诺菲-安万特研制成功的一种新的治疗多发性硬化症(multiplesc