一种特立氟胺的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115838340A(43)申请公布日2023.03.24(21)申请号202211738260.X(22)申请日2022.12.31(71)申请人辰欣药业股份有限公司地址272073山东省济宁市高新区同济科技工业园(72)发明人马樱赫张福建(74)专利代理机构北京太兆天元知识产权代理有限责任公司11108专利代理师杨翼林(51)Int.Cl.C07C253/30(2006.01)C07C253/34(2006.01)C07C255/23(2006.01)C07C255/19(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称一种特立氟胺的制备方法(57)摘要本发明公开了一种特立氟胺的制备方法。该方法首先向氰基乙酸、缩合剂、催化活化剂、碱性试剂、有机溶剂混合液中加入4‑三氟甲基苯胺，通过缩合反应得到中间体2‑氰基‑N‑(4‑三氟甲基苯基)‑乙酰胺；然后将得到的2‑氰基‑N‑(4‑三氟甲基苯基)‑乙酰胺与碱性试剂在有机溶剂中混合均匀，加入乙酰氯进行亲核取代反应得到特立氟胺。本发明在采用缩合剂的基础上加入催化活化剂，一步制备关键中间体2‑氰基‑N‑(4‑三氟甲基苯基)‑乙酰胺，避免了酰氯的使用，对实现绿色化学具有重要意义。该方法具有收率高、重现性好、后处理易于进行、环境友好等优点，满足医药化工行业实验室研究和大规模化工生产的需求。CN115838340ACN115838340A权利要求书1/1页1.一种特立氟胺的制备方法，其特征在于，所述制备方法的具体步骤为：(1)向氰基乙酸、缩合剂、催化活化剂、碱性试剂、有机溶剂混合液中加入4‑三氟甲基苯胺，通过缩合反应得到中间体2‑氰基‑N‑(4‑三氟甲基苯基)‑乙酰胺；(2)将得到的2‑氰基‑N‑(4‑三氟甲基苯基)‑乙酰胺与碱性试剂在有机溶剂中混合均匀，加入乙酰氯进行亲核取代反应得到特立氟胺。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙腈、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、1,4‑二氧六环中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的缩合剂为EDCI、DIC、DCC、HOPO、HOBT中的一种或几种。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的催化活化剂为DMAP和/或4‑PPY。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱性试剂为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、三乙胺、N,N‑二异丙基乙胺、氢化钠、氢化钾中的一种或几种。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的氰基乙酸与缩合剂的摩尔比为1:1‑5，优选1:1‑3；氰基乙酸与碱性试剂的摩尔比为1:1‑3，优选1:2；氰基乙酸与催化活化剂的摩尔比为1:0.1‑1，优选1:0.1‑0.5；氰基乙酸与4‑三氟甲基苯胺的摩尔比为1:1‑1.2；氰基乙酸的浓度为0.05‑0.1g/mL；所述的缩合反应的温度为‑5～30℃，反应时间为3‑5小时。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的2‑氰基‑N‑(4‑三氟甲基苯基)‑乙酰胺与碱性试剂的摩尔比为1:3‑8；2‑氰基‑N‑(4‑三氟甲基苯基)‑乙酰胺与乙酰氯的摩尔比为1:1‑3；2‑氰基‑N‑(4‑三氟甲基苯基)‑乙酰胺的浓度为0.05‑0.3g/mL；所述的亲核取代反应的温度为‑5～30℃。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的缩合反应完成后过滤，滤液加水析晶，冰水浴后过滤，干燥后加乙醚溶解，除去不溶物后减压旋干即得中间体2‑氰基‑N‑(4‑三氟甲基苯基)‑乙酰胺。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的亲核取代反应完成后，用稀盐酸淬灭反应，然后加入水和乙酸乙酯分液，收集水相，用稀盐酸调节pH至2析晶，过滤，干燥即得特立氟胺。2CN115838340A说明书1/3页一种特立氟胺的制备方法技术领域[0001]本发明属于医药技术领域，具体涉及一种特立氟胺的制备方法。背景技术[0002]特立氟胺(Teriflunomide)是赛诺菲‑安万特研制成功的一种新的治疗多发性硬化症(multiplesclerosis,MS)药物，化学名：(2Z)‑氰基‑3‑羟基‑N‑[4‑(三氟甲基)苯基]‑2‑丁烯酰胺，结构式如下[0003][0004]2012年9月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准特立氟胺(Teriflunomide)上市，是一种口服嘧啶合成酶抑制剂和免疫调节剂，用于治疗成人复发性多发性硬化症，可以逆转抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)，研究结果表明特立氟胺能够显著改善中枢神经系统疾病，与现有的药物相比，特立氟胺具有较强的竞争力和较好的临床应用前景。[0005