一种简便的特立氟胺制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113072464A(43)申请公布日2021.07.06(21)申请号202110351523.0(22)申请日2021.03.31(71)申请人中山大学附属第三医院（中山大学肝脏病医院）地址510630广东省广州市天河区天河路600号申请人华南农业大学(72)发明人邱伟陈晨汤有志张光雨(74)专利代理机构北京睿智保诚专利代理事务所(普通合伙)11732代理人王灿(51)Int.Cl.C07C255/23(2006.01)C07C253/00(2006.01)权利要求书2页说明书7页附图2页(54)发明名称一种简便的特立氟胺制备方法(57)摘要本发明提供了一种简便的特立氟胺的制备方法，属于药物化学领域。该制备方法包括：(1)将5‑甲基异噁唑‑4‑甲酸和缩合剂在碱性条件下混合于溶剂中，进行缩合反应，得到活性酯体系；(2)将活性酯体系、4‑三氟甲基苯胺混合于溶剂中，进行缩合反应，得到中间体来氟米特；(3)将得到的中间体来氟米特先碱处理，后酸处理得到特立氟胺。本发明将5‑甲基异噁唑‑4‑甲酸以活性酯的形式与4‑三氟甲基苯胺反应，提高了5‑甲基异噁唑‑4‑甲酸与4‑三氟甲基苯胺的反应活性，反应条件温和，得到的中间体来氟米特不需要纯化，提高了特立氟胺的收率。CN113072464ACN113072464A权利要求书1/2页1.一种简便的特立氟胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将5‑甲基异噁唑‑4‑甲酸和缩合剂在碱性条件下的溶剂中进行缩合反应，得到活性酯体系；(2)将活性酯体系和4‑三氟甲基苯胺在溶剂中进行缩合反应，得到中间体来氟米特；(3)将得到的中间体来氟米特顺次进行碱处理和酸处理得到特立氟胺。2.根据权利要求1所述的特立氟胺的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂为丙酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、甲苯、苯、二甲苯、N,N‑二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚、四氢呋喃和二氧六环中的一种或几种；所述缩合剂为羰基咪唑、六氟磷酸苯并三唑‑1‑基‑氧基三吡咯烷基磷、2‑(7‑氮杂苯并三氮唑)‑N,N,N',N'‑四甲基脲六氟磷酸酯、二环己基碳二亚胺、1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1‑羟基‑7‑氮杂苯并三氮唑、1‑羟基苯并三唑、6‑氯苯并三氮唑‑1,1,3,3‑四甲基脲六氟磷酸酯、O‑苯并三氮唑‑N,N,N',N'‑四甲基脲四氟硼酸和氯甲酸异丁酯中的一种或几种；所述碱性条件所用碱为有机碱或无机碱；所述有机碱为N,N‑二甲基甲酰胺、4‑二甲氨基吡啶、1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯、三乙胺、吡啶、N,N‑二异丙基乙胺、N,N‑二异丙基乙胺和N‑甲基吗啉中的一种或几种；所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠和氢化钾中的一种或几种。3.根据权利要求2所述的特立氟胺的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述5‑甲基异噁唑‑4‑甲酸与缩合剂的摩尔比为1：1.1～5；所述5‑甲基异噁唑‑4‑甲酸与碱的摩尔比为1：1.5～3；所述5‑甲基异噁唑‑4‑甲酸与溶剂的质量体积比为1g：10～30mL。4.根据权利要求3所述的特立氟胺的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应体系pH为10～12，反应温度为‑5℃～10℃，反应时间为3～5h。5.根据权利要求1～4任一项所述的特立氟胺的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述溶剂为丙酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、甲苯、苯、二甲苯、N,N‑二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚、四氢呋喃和二氧六环中的一种或几种；所述4‑三氟甲基苯胺与溶剂的质量体积比为100g：300mL～700mL。6.根据权利要求5所述的特立氟胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的5‑甲基异噁唑‑4‑甲酸与步骤(2)中4‑三氟甲基苯胺的摩尔比为1：1.1～3。7.根据权利要求6所述的特立氟胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的反应温度为25℃～30℃，反应时间为3～5h。8.根据权利要求4或6或7任一项所述的特立氟胺的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述碱处理为：将来氟米特和有机碱在溶剂中反应得到中间体A；所述溶剂为丙酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、甲苯、苯、二甲苯、N,N‑二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚、四氢呋喃和二氧六环中的一种或几种；所述有机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠和氢化钾中的一种或几种；所述来氟米特与有机碱的摩尔比为1：3～10，来氟米特与溶剂的质量体积比为1g：10～30ml；所述碱处理的温度为20～50℃，时间为1～2h。9.根据权利要求8所述的特立氟胺的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述酸处理为：2CN113072464A权利