一种连续流特立氟胺制备工艺.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113666842A(43)申请公布日2021.11.19(21)申请号202111110292.0(22)申请日2021.09.23(71)申请人河北凯威恒诚制药有限公司地址075000河北省张家口市经济开发区沙岭子镇东山产业园区腾飞路(72)发明人庞玉宁卓子健闫刚云(51)Int.Cl.C07C253/30(2006.01)C07C255/23(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图2页(54)发明名称一种连续流特立氟胺制备工艺(57)摘要本发明公开了一种连续流特立氟胺制备工艺，使用连续流反应器，以氰基乙酸为起始物料，通过氯代制备氰基乙酰氯，通过氰基乙酰氯与对三氟甲基苯胺合成特立氟胺中间体，中间体与乙酰氯合成特立氟胺。本发明具有安全性高、成本低、耗能低、生产收率高的优点。CN113666842ACN113666842A权利要求书1/1页1.一种连续流特立氟胺制备工艺，其特征在于，具体包括以下步骤：A.制备氰基乙酰氯T0a1：将氰基乙酸SM2溶解于溶剂中；a2：准备氯代试剂：若采用固体氯代试剂，将固体氯代试剂加入溶剂中配制混合溶液后，再加入到所述步骤a1的溶液中；若采用液体氯代试剂，可直接进样；a3：将步骤a1与步骤a2制备的溶液分别经计量泵输送至微通道反应器中，在10℃‑60℃、一个大气压下，反应50s‑140s，得到氰基乙酰氯T0；B.制备中间体—2‑氰基‑N‑[4‑(三氟甲基)苯基]‑乙酰胺T1b1：将对三氟甲基苯胺SM1溶解于溶剂中，再加入三乙胺、吡啶或无机碱；b2：将步骤A中制备的氰基乙酰氯T0与步骤b1中的溶液分别经计量泵输送至微通道反应器中，在温度10℃‑60℃、一个大气压下，反应50s‑140s，接收反应液后，经淬灭、过滤、打浆、干燥步骤制备出中间体2‑氰基‑N‑(4‑三氟甲基‑苯基)‑乙酰胺T1；C.制备特立氟胺Ic1：将中间体2‑氰基‑N‑(4‑三氟甲基‑苯基)‑乙酰胺T1溶解于溶剂中，再加入碱试剂混合均匀；c2：将步骤c1的混合溶液与乙酰氯分别经计量泵输送至微通道反应器中，在温度10℃‑60℃、一个大气压下，反应50s‑140s，接收反应液后，经淬灭、过滤、打浆、干燥步骤制备出特立氟胺I。2.根据权利要求1所述的一种连续流特立氟胺制备工艺，其特征在于：所述步骤a1、步骤b1、步骤c1中的溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃。3.根据权利要求1所述的一种连续流特立氟胺制备工艺，其特征在于：所述步骤a1中氰基乙酸SM2与溶剂的比例为1g：5ml‑30ml。4.根据权利要求1所述的一种连续流特立氟胺制备工艺，其特征在于：所述步骤a2中氯代试剂与氰基乙酸SM2的比例为1.1‑1.5：1，且氯代试剂与溶剂的比例为1g：5ml‑15ml。5.根据权利要求1所述的一种连续流特立氟胺制备工艺，其特征在于：所述步骤a3、步骤b2、步骤c2经计量泵输送至微通道反应器中时的流速范围为10g/min‑60g/min。6.根据权利要求2所述的一种连续流特立氟胺制备工艺，其特征在于：所述步骤b1中三氟甲基苯胺SM1与溶剂的比例为1g：5ml‑15ml，所述三氟甲基苯胺SM1与三乙胺、吡啶或无机碱的摩尔比为1：2‑5。7.根据权利要求2所述的一种连续流特立氟胺制备工艺，其特征在于：所述步骤c1中中间体2‑氰基‑N‑(4‑三氟甲基‑苯基)‑乙酰胺T1与溶剂的比例为1g：5ml‑20ml；所述碱试剂为氢化钠或氢氧化钠，且中间体2‑氰基‑N‑(4‑三氟甲基‑苯基)‑乙酰胺T1与碱试剂的摩尔比为1:2‑5。8.根据权利要求1所述的一种连续流特立氟胺制备工艺，其特征在于：所述步骤a2中的氯代试剂包括氯化亚砜、五氯化磷、三氯化磷。2CN113666842A说明书1/5页一种连续流特立氟胺制备工艺技术领域[0001]本发明涉及化学合成技术领域，更具体涉及一种连续流特立氟胺制备工艺。背景技术[0002]特立氟胺(Teriflunomide)，化学名：(Z)‑2‑氰基‑3‑羟基‑N‑[4‑(三氟甲基)苯基]‑2‑丁烯酰胺。特立氟胺是由法国赛诺菲‑安万特开发的一种口服嘧啶合成酶抑制剂和免疫调节剂，可以逆转抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)—与从头嘧啶合成相关的一种关键酶。DHODH是一种含铁的黄素依赖的线粒体酶，是核酸中嘧啶合成的关键酶，催化嘧啶从头生物合成途径中的第四步反应。DHODH是免疫相关疾病的重要靶点，抑制DHODH，可以阻止新生嘧啶合成，致使DNA合成障碍，抑制活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞以及肿瘤细胞的增殖，从而在免疫抑制和抗肿瘤中起重要作用。已知的作用机制包括通过抑制DHODH阻止淋巴细胞中嘧啶的从头合成，以及对酪氨酸激酶活性的干扰，该药具有很广阔的前景市场。[00