一种噻萘普汀的精制方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111004192A(43)申请公布日2020.04.14(21)申请号201911417038.8(22)申请日2019.12.31(71)申请人山东诚汇双达药业有限公司地址253100山东省德州市平原县经济开发区北二环路西首(72)发明人王庭见王永广张涛赵忠贵樊可军王志刚(51)Int.Cl.C07D281/02(2006.01)权利要求书1页说明书3页附图1页(54)发明名称一种噻萘普汀的精制方法(57)摘要本发明属于医药技术领域，具体涉及一种噻萘普汀的精制方法，该方法可以去除噻萘普汀中的杂质A[7-[N(3-氯-6,11-二氢-5,5-二氧-6-甲基二苯并-[c,f][1,2]噻唑平-11-基)N-乙基]氨基]庚酸。该方法将含有杂质A的噻萘普汀在乙醇和水混合溶剂中加热溶清后，加入浓硫酸析晶后过滤除杂；降温再析晶得到噻萘普汀精品。采用本发明精制方法得到噻萘普汀精品，精制收率92%以上。精制后的噻萘普汀液相纯度达到99.7%以上，杂质A降到0.1%以内。CN111004192ACN111004192A权利要求书1/1页1.一种噻萘普汀的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：(1).将低分子醇和水置于反应釜中，搅拌下加入需要精制的噻萘普汀；(2).将步骤(1)中的悬浊液加热溶清；(3).将步骤(2)中溶液加入酸，热过滤生成的固体；(4).将步骤(3)过滤后的溶液所在釜，通冰盐水降温，析晶完毕后离心，用冷甲醇或乙醇洗涤，湿品烘干得到高纯度噻萘普汀。2.根据权利要求1所述的噻萘普汀的精制方法，其特征在于，所述步骤(1)中低分子醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种；所述步骤（3）中酸为浓硫酸或浓盐酸。3.根据权利要求2所述的噻萘普汀的精制方法，其特征在于，所述步骤(1)中低分子醇为乙醇；所述步骤（3）中酸为浓硫酸。4.根据权利要求3所述的噻萘普汀的精制方法，其特征在于，所述步骤(1)中，噻萘普汀、乙醇、水重量比为1：5-7：2-4。5.根据权利要求4所述的噻萘普汀的精制方法，其特征在于，所述步骤(1)中噻萘普汀、乙醇、水的重量比为1：6：3。6.根据权利要求3所述的噻萘普汀的精制方法，其特征在于，所述步骤(3)中，噻萘普汀与浓硫酸重量比为：1：0.01-0.02。7.根据权利要求1所述的噻萘普汀的精制方法，其特征在于，所述步骤(4)中的降温温度为-10-10℃。8.根据权利要求7所述的噻萘普汀的精制方法，其特征在于，所述步骤(4)中，析晶的温度为-5-0℃。9.根据权利要求1所述的噻萘普汀的精制方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将500kg乙醇和160kg水置入1000L反应釜中，搅拌下加入100kg噻萘普汀粗品，得到混合液；(2)将步骤(1)中的悬浊液加热升温至60-80℃，溶清；(3)步骤(2)中溶液加入1-2kg浓硫酸和40kg水溶液，反应3小时析出部分固体，热过滤掉固体；(4)在步骤(3)所得滤液析晶釜通冰盐水降温至-10-10℃，析晶完毕后离心，用乙醇洗涤，湿品烘干得到高纯度的合格品噻萘普汀。2CN111004192A说明书1/3页一种噻萘普汀的精制方法技术领域[0001]本发明属于医药技术领域，具体涉及一种噻萘普汀的精制方法，该方法可以去除噻萘普汀中的杂质A[7-[N(3-氯-6,11-二氢-5,5-二氧-6-甲基二苯并-[c,f][1,2]噻唑平-11-基)N-乙基]氨基]庚酸。背景技术[0002]噻萘普汀化学名称：7-[(3-氯-6,11-二氢-5,5-二氧-6-甲基二苯并-[c,f][1,2]噻唑平-11-基)氨基]庚酸，结构式如下：噻萘普汀用于治疗轻度、中度或重度抑郁症，神经源性和反应性抑郁症，躯体特别是胃肠道不适的焦虑抑郁症，酒精依赖病人在戒断过程中出现的焦虑抑郁症。噻萘普汀对焦虑症状有效，且第6周末HAMA减分率稍高于阿米替林，与文献报道一致。总之，本结果显示噻萘普汀抗抑郁疗效肯定，不良反应少、程度轻。患者服药耐受性好、依从性高，适合临床应用。另有研究表明：噻萘普汀可改善儿童哮喘，委内瑞拉和美国的研究者报道，噻萘普汀能使临床严重哮喘突然获得戏剧性的改善。本品的抗抑郁疗效与TCA相似，安全性与耐受性优于TCA(三环类抗抑郁药)。本品疗效与SSRI的氟西汀类似。动物用药实验表明具有：增加海马部位锥体细胞的自发性活动，并加速其功能受抑制后的恢复；增加大脑皮质和海马部位神经元对5-羟色胺的再吸收作用。[0003]噻萘普汀生产中很容易水解产生一种杂质A[7-[N(3-氯-6,11-二氢-5,5-二氧-6-甲基二苯并-[c,f][1,2]噻唑平-11-基)N-乙基]氨基]庚酸，杂质A结构式如下：噻萘普汀内控质量标准中要求杂质A≦0.10％，