一种噻萘普汀钠的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112062733A(43)申请公布日2020.12.11(21)申请号202011190949.4(22)申请日2020.10.30(71)申请人南京法恩化学有限公司地址210000江苏省南京市栖霞区仙林街道纬地路9号F6幢1001室(72)发明人王坤鹏(51)Int.Cl.C07D281/02(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种噻萘普汀钠的制备方法(57)摘要本发明涉及一种噻萘普汀钠的制备方法，具体涉及以3‑氯‑6,11‑二氢‑6‑甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓‑11‑醇5,5‑二氧化物为原料，经羟基保护反应、氨解反应、取代反应、水解反应四步高效合成噻萘普汀钠，本发明提供的噻萘普汀钠的制备方法是一种高收率、低成本、三废少、产品纯度好、适宜工业化的制备方法。CN112062733ACN112062733A权利要求书1/1页1.一种噻萘普汀钠的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：（1）在反应瓶中加入溶剂Ⅰ，加入摩尔比为1.53：1的三乙胺和3-氯-6,11-二氢-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-醇5,5-二氧化物，滴加羟基保护试剂，所述羟基保护试剂与3-氯-6,11-二氢-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-醇5,5-二氧化物的摩尔比为1.2：1，升温反应，中控跟踪，反应完毕后，过滤，滤液浓缩，降温析晶，过滤，烘干，得中间体Ⅰ；（2）将溶剂Ⅱ加入高压釜中，加入中间体Ⅰ，氮气置换后通入氨气，升温反应，中控跟踪，反应完毕后，浓缩至干，粗品水洗，过滤，烘干，得中间体Ⅱ；（3）将中间体Ⅱ加入二氯甲烷中，加入三乙胺，所述中间体II与三乙胺质量比为2.06：1，滴加7-溴庚腈，滴加完毕后，中控反应，反应完毕后，水洗，分层，浓缩有机相，降温析晶，过滤，滤饼烘干，得中间体Ⅲ；（4）将中间体Ⅲ加入溶剂Ⅲ中，加入氢氧化钠，升温至80℃反应，反应完毕后，浓缩，降温析晶，过滤，滤饼洗涤，烘干，得产品噻萘普汀钠。2.根据权利要求1所述的噻萘普汀钠的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述溶剂Ⅰ为二氯甲烷、二氯乙烷中的一种。3.根据权利要求1所述的噻萘普汀钠的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述升温温度为30℃~80℃。4.根据权利要求1所述的噻萘普汀钠的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述羟基保护试剂为对甲苯磺酰氯、三甲基磺酰氯、三氟甲基磺酰氯、三氟甲基磺酸酐中的一种。5.根据权利要求1所述的噻萘普汀钠的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述溶剂Ⅱ为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种。6.根据权利要求1所述的噻萘普汀钠的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述升温温度为30℃~60℃。7.根据权利要求1所述的噻萘普汀钠的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述中间体Ⅱ和7-溴庚腈的摩尔比为1：0.95-1：1.05。8.根据权利要求1所述的噻萘普汀钠的制备方法，其特征在于：步骤（4）中所述溶剂Ⅲ为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。2CN112062733A说明书1/4页一种噻萘普汀钠的制备方法技术领域[0001]本发明涉及属于医药领域，具体涉及一种噻萘普汀钠的制备方法。背景技术[0002]噻萘普汀钠钠（TianeptineSodium）化学名为7-［（3-氯-6，11-二氢-5，5-二氧-6-甲基二苯并-［c，f］［1，2］硫氮-11-基）氨基］庚酸钠盐，是法国施维雅公司开发的新型抗抑郁药，于2001年在法国上市，商品名为Stablon。噻萘普汀钠钠具有良好的抗抑郁和抗焦虑作用，其作用机制与建立在单胺理论基础上的传统抗抑郁药不同，它是一种5-HT再摄取激动剂，而且还能调节海马和杏仁核细胞树突的重塑，副作用发生率小，患者对药物的耐受性及依从性较好，是一种安全、有效的抗抑郁药。[0003]目前噻萘普汀钠常规的合成路线如下：CN103420937A报道了一种合成噻萘普汀钠的方法，路线如下：该方法以3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓5,5-二氧化物和7-氨基庚酸乙酯为原料，经取代反应，水解反应两步合成噻萘普汀钠。该方法存在的问题是原料价格昂贵、成本高、产品纯度和色度差等缺点。发明内容[0004]针对上述问题，本发明公开了一种噻萘普汀钠的制备方法，具体涉及以3-氯-6,11-二氢-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11-醇5,5-二氧化物为原料，经羟基保护反应、氨解反应、取代反应、水解反应四步高效合成噻萘普汀钠，本发明提供的噻萘普汀钠的制备方法是一种高收率、低成本、三废少、产品纯度好、适宜工业化的制备方法。[0005]反应方程式如下：3CN112062733A说明书2/4