一种噻萘普汀钠的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112062734A(43)申请公布日2020.12.11(21)申请号202011191356.X(22)申请日2020.10.30(71)申请人南京焕然生物科技有限公司地址210000江苏省南京市栖霞区仙林街道仙林大学城纬地路9号F6栋1002室(72)发明人王坤鹏(51)Int.Cl.C07D281/02(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称一种噻萘普汀钠的制备方法(57)摘要本发明涉及一种噻萘普汀钠的制备方法，具体涉及以3‑氯‑6‑甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓‑11(6H)‑酮5,5‑二氧化物和7‑氨基庚腈为原料，经还原反应、水解反应两步高效合成噻萘普汀钠，本发明提供的噻萘普汀钠的制备方法是一种高收率、低成本、三废少、产品纯度好、适宜工业化的制备方法。CN112062734ACN112062734A权利要求书1/1页1.一种噻萘普汀钠的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：在反应瓶中加入溶剂Ⅰ，加入摩尔比为1：1的7-氨基庚腈和3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮5,5-二氧化物，加入路易斯酸，所述路易斯酸与7-氨基庚腈的质量比为1.13:1，分批加入还原剂，升温反应，中控跟踪；反应完毕后，滴加NaHCO3溶液淬灭，过滤，滤液浓缩，降温析晶，过滤，水洗，烘干，得中间体Ⅰ；将中间体Ⅰ加入溶剂Ⅱ中，加入氢氧化钠，升温反应，反应完毕后，浓缩，降温析晶，过滤，滤饼洗涤，烘干，得产品噻萘普汀钠。2.根据权利要求1所述的噻萘普汀钠的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述溶剂Ⅰ为二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇中的一种。3.根据权利要求1所述的噻萘普汀钠的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述升温温度为20℃~60℃。4.根据权利要求1所述的噻萘普汀钠的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述还原剂为NaBH3CN、NaBH(OAc)3中的一种。5.根据权利要求1所述的噻萘普汀钠的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述路易斯酸为Ti(OPr-i)4、HOAc、AlCl3、TiCl4中的一种。6.根据权利要求1所述的噻萘普汀钠的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述升温温度为30℃~60℃。7.根据权利要求1所述的噻萘普汀钠的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述溶剂Ⅱ为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。2CN112062734A说明书1/3页一种噻萘普汀钠的制备方法技术领域[0001]本发明属于医药领域，具体涉及一种噻萘普汀钠的制备方法。背景技术[0002]噻萘普汀钠临床主要用于治疗抑郁症(轻度、中度或重度)，其不良反应(如镇静、抗胆碱能及心血管系统的不良反应)明显比三环类抗抑郁药少。另据国外报道，噻萘普汀钠还有治疗哮喘的明显作用。噻萘普汀钠2001年由法国施维雅(Servier)公司在国内上市，商品名为Stablon。噻萘普汀钠具有良好的抗抑郁和抗焦虑作用，患者对药物的耐受性及依从性较好，是一种安全、有效的抗抑郁药。[0003]目前噻萘普汀钠常规的合成路线如下：《精细化工中间体》第42卷第5期，2012年10月，Vol.42No.5报道了一种合成噻萘普汀钠的方法，路线如下：该方法以3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮5,5-二氧化物为原料，经还原反应、氯化反应、取代反应、水解反应四步合成噻萘普汀钠。该方法存在的问题是步骤长、三废多、成本高、收率低等缺点。发明内容[0004]针对上述问题，本发明公开了一种噻萘普汀钠的制备方法，具体涉及以3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮5,5-二氧化物和7-氨基庚腈为原料，经还原反应、水解反应两步高效合成噻萘普汀钠，本发明提供的噻萘普汀钠的制备方法是一种高收率、低成本、三废少、产品纯度好、适宜工业化的制备方法。3CN112062734A说明书2/3页[0005]反应方程式如下：本发明解决以上技术问题的技术方案是：（1）在反应瓶中加入溶剂Ⅰ，加入摩尔比为1：1的7-氨基庚腈和3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮5,5-二氧化物，加入路易斯酸，分批加入还原剂，升温反应，中控跟踪。反应完毕后，滴加NaHCO3溶液淬灭，过滤，滤液浓缩，降温析晶，过滤，水洗，烘干，得中间体Ⅰ。所述路易斯酸与7-氨基庚腈的质量比为1.13:1。所述还原剂与7-氨基庚腈的摩尔比为10-15:1。[0006]（2）将中间体Ⅰ加入溶剂Ⅱ中，加入氢氧化钠，升温反应。反应完毕后，浓缩，降温析晶，过滤，滤饼洗涤，烘干，得产品噻萘普汀钠。[0007]步骤（1）中所述溶剂Ⅰ为二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇中的一种。[