一种3-氨基异烟酸甲酯的高收率合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111018775A(43)申请公布日2020.04.17(21)申请号201911386633.X(22)申请日2019.12.29(71)申请人苏州诚和医药化学有限公司地址215433江苏省苏州市太仓港港口开发区石化区石化路18号(72)发明人陈晓强(74)专利代理机构苏州市方略专利代理事务所(普通合伙)32267代理人王春云(51)Int.Cl.C07D213/803(2006.01)权利要求书1页说明书3页附图2页(54)发明名称一种3-氨基异烟酸甲酯的高收率合成方法(57)摘要本发明属于化学制药领域，具体公开一种3-氨基异烟酸甲酯的高收率合成方法，以4-吡啶羧酸为原料，经溴化、氨化、酯化得到所述3-氨基异烟酸甲酯。本发明所述3-氨基异烟酸甲酯的高收率合成方法，反应条件温和，总收率高，3-溴-4-吡啶羧酸反应废弃滤液可以反复套用，提高原料的利用率，减少资源浪费，最大限度地降低整体工艺的成产成本，具有极高的应用。CN111018775ACN111018775A权利要求书1/1页1.一种3-氨基异烟酸甲酯的高收率合成方法，其特征在于：以4-吡啶羧酸为原料，经溴化、氨化、酯化得到所述3-氨基异烟酸甲酯。2.根据权利要求1所述的3-氨基异烟酸甲酯的高收率合成方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤1）：将4-吡啶羧酸、甲醇加入反应瓶，控制温度5-30℃搅拌下滴加溴素，加毕，升温至40-45℃保温5小时，冷却至室温，过滤，烘干得3-溴-4-吡啶羧酸；步骤2）：将3-溴-4-吡啶羧酸分批加入氨水中，加入碘化亚铜，于高压釜中密闭升温至100-105℃搅拌反应6-8小时，冷却至室温，盐酸调PH至5.5-6，过滤，烘干得3-氨基-4吡啶羧酸；步骤3）：将3-氨基-4-吡啶羧酸、甲醇加入反应瓶，控制温度0-30℃滴加硫酸，加毕，升温回流12小时，负压浓缩甲醇至不出液，冷却至室温，加18%氨水调PH至7-8，加水，搅拌冷却至0-5℃，过滤，烘干得3-氨基异烟酸甲酯。3.根据权利要求2所述的3-氨基异烟酸甲酯的高收率合成方法，其特征在于：所述步骤1）中4-吡啶羧酸与溴素的摩尔比为1:1-2。4.根据权利要求2所述的3-氨基异烟酸甲酯的高收率合成方法，其特征在于：所述步骤2）3-溴-4-吡啶羧酸与氨水和碘化亚铜的摩尔比为1:3-5：0.01-0.03。5.根据权利要求4所述的3-氨基异烟酸甲酯的高收率合成方法，其特征在于：所述氨水为18%的氨水。6.根据权利要求2所述的3-氨基异烟酸甲酯的高收率合成方法，其特征在于：所述步骤3）中3-氨基-4-吡啶羧酸和甲醇的摩尔比为1:15-30。7.根据权利要求6所述的3-氨基异烟酸甲酯的高收率合成方法，其特征在于：所述步骤3）中3-氨基-4-吡啶羧酸和硫酸的质量比为5:1。8.根据权利要求4所述的3-氨基异烟酸甲酯的高收率合成方法，其特征在于：所述步骤2）中盐酸为26%盐酸。9.根据权利要求3所述的3-氨基异烟酸甲酯的高收率合成方法，其特征在于：所述步骤1）中过滤所得滤液反复套用。2CN111018775A说明书1/3页一种3-氨基异烟酸甲酯的高收率合成方法技术领域[0001]本发明属于化学制药领域，具体涉及一种3-氨基异烟酸甲酯的高收率合成方法。背景技术[0002]3-氨基异烟酸甲酯是一种常用的化工原料，其传统的合成方法用3,4-吡啶二羧酸为原料，先与乙酰胺在醋酐催化下高温酰胺化得到吡啶二甲酰亚胺，再经霍夫曼降解、酯化得到目标化合物。化学方程式如图1所示，该方法需高温反应，生产能耗高，霍夫曼降解收率低，专利WO2006090167报道收率68%，生产成本高。发明内容[0003]发明目的：针对现有技术存在的不足，本发明提供一种3-氨基异烟酸甲酯的高收率合成方法，以4-吡啶羧酸为原料，经溴化、氨化、酯化得到所述3-氨基异烟酸甲酯。[0004]进一步的，上述的3-氨基异烟酸甲酯的高收率合成方法，包括以下步骤：步骤1）：将4-吡啶羧酸、甲醇加入反应瓶，控制温度5-30℃搅拌下滴加溴素，加毕，升温至40-45℃保温5小时，冷却至室温，过滤，烘干得3-溴-4-吡啶羧酸；步骤2）：将3-溴-4-吡啶羧酸分批加入氨水中，加入碘化亚铜，于高压釜中密闭升温至100-105℃搅拌反应6-8小时，冷却至室温，盐酸调PH至5.5-6，过滤，烘干得3-氨基-4吡啶羧酸；步骤3）：将3-氨基-4-吡啶羧酸、甲醇加入反应瓶，控制温度0-30℃滴加硫酸，加毕，升温回流12小时，负压浓缩甲醇至不出液，冷却至室温，加18%氨水调PH至7-8，加水，搅拌冷却至0-5℃，过滤，烘干得3-氨基异烟酸甲酯。[0005]进一步的，上述的3-氨基异烟酸甲酯的高收率合成方法，所述步