一种3-氨基异烟酸甲酯的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113387881A(43)申请公布日2021.09.14(21)申请号202110798807.4(22)申请日2021.07.15(71)申请人安徽大学地址230601安徽省合肥市经开区九龙路111号(72)发明人孟祥明许王强赵晓东车梓文陈可(74)专利代理机构安徽省合肥新安专利代理有限责任公司34101代理人乔恒婷(51)Int.Cl.C07D213/803(2006.01)C07D213/79(2006.01)权利要求书2页说明书5页附图1页(54)发明名称一种3-氨基异烟酸甲酯的合成方法(57)摘要本发明公开了一种3‑氨基异烟酸甲酯的合成方法，以4‑三氟甲基烟酸为起始原料，依次经过酰化缩合串联、Hofmann降解、水解、酯化反应得到所述3‑氨基异烟酸甲酯。本发明合成方法反应条件温和、收率高、成本低、原料易得、可工业化生产，且氯化亚砜反应液可以反复套用，提高原料的利用率，减少资源浪费，减少污染，最大限度地降低整体工艺的生产成本，具有极高的应用价值。CN113387881ACN113387881A权利要求书1/2页1.一种3‑氨基异烟酸甲酯的合成方法，其特征在于包括以下步骤：步骤1：利用4‑三氟甲基烟酸和NH3、氯化亚砜发生酰化缩合串联反应，生成4‑三氟甲基烟碱；步骤2：利用4‑三氟甲基烟碱和溴素在碱性条件下发生Hofmann降解反应，生成3‑氨基‑4‑(三氟甲基)吡啶；步骤3：利用3‑氨基‑4‑(三氟甲基)吡啶在碱性条件下发生水解反应，生成3‑氨基‑4‑吡啶羧酸；步骤4：利用3‑氨基‑4‑吡啶羧酸和甲醇、硫酸发生酯化反应，生成3‑氨基异烟酸甲酯；反应路线如下所示：2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤1中，将3‑氨基异烟酸甲酯、二氯甲烷、DMF加入反应瓶，控制温度在10‑30℃，搅拌下滴加氯化亚砜，加完后升温至40‑55℃，保温反应2小时，回收二氯甲烷和氯化亚砜，再加入二氯甲烷，搅拌均匀，将反应液滴加入‑10至‑5℃的氨水中，搅拌，抽滤，水洗，烘干，得4‑三氟甲基烟碱。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤1中，4‑三氟甲基烟酸与氯化亚砜的摩尔比为1:1‑2、与二氯甲烷的质量比为1:3‑5、与氨水的质量比为1:3‑5。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤2中，将NaOH水溶液加入反应瓶中，温度控制在0℃以下，滴加溴素，加毕，加入4‑三氟甲基烟碱，控制温度在‑10至0℃，加毕，升温至70‑90℃搅拌2小时，随后降温至20‑30℃，用盐酸溶液调pH至5‑10，加入二氯甲烷萃取，得有机相，蒸干，再加入异丙醇，滴加盐酸溶液调pH至1‑2搅拌30min，减压浓缩，蒸干，加入THF搅拌，抽滤，滤饼加入水中，用碳酸钾调pH至9‑10，用乙酸乙酯萃取，得有机相蒸干，石油醚析晶，得3‑氨基‑4‑(三氟甲基)吡啶。5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：步骤2中，4‑三氟甲基烟碱与溴素和NaOH的摩尔比为1:1‑1.5:10‑15。6.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：步骤2中，NaOH水溶液的质量浓度为10％，碳酸钾溶液为饱和状态。7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤3：将3‑氨基‑4‑(三氟甲基)吡啶、10％KOH溶液加入反应瓶中，升温至80‑110℃反应5小时，再常温搅拌8小时，控制温度10‑20℃，用盐酸溶液调pH至3‑4，固体析出，抽滤，水洗，烘干得3‑氨基‑4‑吡啶羧酸。8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于：步骤3中，3‑氨基‑4‑(三氟甲基)吡啶与KOH溶液的质量比为1:10‑30。9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤4：将3‑氨基‑4‑吡啶羧酸、甲醇加入反应瓶中，控制温度‑10至25℃下滴加硫酸，加2CN113387881A权利要求书2/2页毕，升温回流8小时，减压浓缩甲醇，冷却至室温，加入氨水调pH至7‑8，加水，冷却至0‑10℃，过滤烘干得3‑氨基异烟酸甲酯。10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于：步骤4中，3‑氨基‑4‑吡啶羧酸和甲醇的摩尔比为1:10‑25，3‑氨基‑4‑吡啶羧酸和硫酸的质量比为5:1。3CN113387881A说明书1/5页一种3‑氨基异烟酸甲酯的合成方法技术领域[0001]本发明属于化学制药领域，具体涉及一种3‑氨基异烟酸甲酯的合成方法。背景技术[0002]3‑氨基异烟酸甲酯是一种常用的化工原料，其传统的合成方法是以3,4‑吡啶二羧酸为原料，先与乙酰胺在酸酐催化下高温酰胺化得到吡啶二甲酰亚胺，再经过霍夫曼降解、酯化得到目标产物，反应路线如下所示，该方法需高温反应，生产耗能高，原料较贵，收率低，专利WO2006090167报道