一种索氟布韦关键中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111018844A(43)申请公布日2020.04.17(21)申请号201911256006.4(22)申请日2019.12.10(71)申请人常州制药厂有限公司地址213018江苏省常州市劳动东路518号(72)发明人张云然孙光祥孙海江王敏峰顾斌俞风山周文(51)Int.Cl.C07D405/04(2006.01)权利要求书1页说明书6页附图1页(54)发明名称一种索氟布韦关键中间体的制备方法(57)摘要本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种索氟布韦关键中间体的制备方法，使用本发明提供的方法来制备索氟布韦中间体，反应步骤短，反应条件温和，且收率比现有的制备方法高，经济有效，适于大规模的工业化生产。CN111018844ACN111018844A权利要求书1/1页1.一种式IV化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：在溶剂下，将式III化合物与氟化试剂反应，脱保护一锅法制得式IV化合物。2.如权利要求1所述的式IV化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂是选自二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷，THF，1,4-二氧六环，乙酸乙酯，甲苯，二甲苯，DMF或是DMSO的一种或是其混合物，式III化合物与溶剂的质量体积比为1g：（5-10mL），氟化试剂为吡啶-氢氟酸复合物，三乙胺-氢氟酸复合物，硫酸钾-氢氟酸复合物或硫酸氢钾-氢氟酸复合物，式III化合物与氟化试剂的质量体积比1g：（0.3-0.5mL），其中反应温度为-10-10℃，反应时间为1-5h。3.如权利要求2所述的式IV化合物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂选自二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷，所述的氢氟酸复合物为硫酸氢钾-氢氟酸复合物；所述反应温度为0-10℃，反应时间为2-5h。2CN111018844A说明书1/6页一种索氟布韦关键中间体的制备方法技术领域[0001]本发明涉及医药技术领域，具体地说，涉及一种索氟布韦关键中间体的制备方法。背景技术[0002]索氟布韦是由美国吉利德科学公司(GleadSciences)研制的一种NS5B聚合酶抑制剂，其在单独或与其它药物联合使用时，可阻断丙型肝炎病毒复制所需要的一种特异性蛋白质，从而用于丙型肝炎的治疗。索氟布韦于2013年12月由美国食品药品监督管理局批准上市，商品名为Sovaldi(400毫克剂型)。索氟布韦是首个获批可用于丙型肝炎全口服治疗的药物，在用于特定基因型慢性丙型肝炎治疗时，可消除对传统注射药物干扰素(IFN)的需求，2014年全球销售额超过100亿美元，具有广阔的市场前景。[0003]专利CN105646626公开了一种索氟布韦关键中间体的制备方法，合成路线如下：以胞苷为原料，经过苯甲酰基保护、硅醚保护、氧化、亲核加成、脱硅醚保护、苯甲酰基保护、亲核取代、脱保护、环氧化、氟代反应、脱保护制得式IV化合物。该路线步骤很长，反复利用保护基，原子经济性较差，氟原子的引入通过多次手性翻转，手性纯度很难控制，用到昂贵的戴斯马丁试剂，成本较高；用到碘甲烷，对中枢神经和周围神经有损害作用，对皮肤粘膜有刺激作用，肝脏中，碘甲烷被代谢为S-甲基谷胱甘肽，吸入碘甲烷的烟雾可能造成对肺、肝、肾和中枢神经系统的损伤，可能导致恶心、眩晕、咳嗽或呕吐，长期皮肤接触会造成灼伤，吸入大量会造成肺水肿；用到三溴化磷，对眼睛、皮肤、粘膜和呼吸道有强烈的刺激作用。吸入可能由于喉、支气管的痉挛、水肿、炎症，化学性肺炎、肺水肿而致死。中毒表现有烧3CN111018844A说明书2/6页灼感、咳嗽、喘息、喉炎、气短、头痛、恶心和呕吐。[0004]专利CN101437524和CN102858790公开了一种索氟布韦关键中间体的制备方法，合成路线如下：以(R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛为原料，经过维悌希反应、双羟基化反应、成内酯、氧化、亲核取代、脱保护成环、苯甲酰基保护、还原、氯代、亲核取代、脱保护制得式IV化合物。该路线步骤很长，反复利用保护基，原子经济性较差；原料价格昂贵，不利于成本控制；氯代物的取代反应转化不彻底，立体选择性较差。综上所述，现有技术普遍存在反应路线长、收率低、原子经济性差、环境不友好和手性纯度难以控制等问题，不适合工业化生产。鉴于索氟布韦良好的药用前景，因此需要开发一种经济、安全的制备方法。发明内容[0005]本发明涉及一种索氟布韦关键中间体的制备方法。以廉价易得的尿苷作为原料，经过硅醚保护得到式II化合物，再经过氧化、维悌希反应一锅法制得式III化合物，最后经过氟化、脱保护一锅法制得式IV化合物。反应路线所示：（1）式I化合物经过硅醚保护得到式II化合物4CN111018844A说明书3/6页在碱性条件下，尿苷与1,3