一种索非布韦关键中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111362989A(43)申请公布日2020.07.03(21)申请号202010196054.5(22)申请日2020.03.19(71)申请人江苏工程职业技术学院地址226000江苏省南通市青年中路87号(72)发明人严宾冯成亮(74)专利代理机构南京瑞弘专利商标事务所(普通合伙)32249代理人许洁(51)Int.Cl.C07H13/08(2006.01)C07H1/00(2006.01)权利要求书2页说明书6页(54)发明名称一种索非布韦关键中间体的制备方法(57)摘要本发明公开了一种索非布韦关键中间体((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-氯-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯的制备方法，本制备方法以(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-羧酸为起始原料，经酰氯化，与α-氟代丙酸反应，然后羰基还原，羟基保护，水解环合，羟甲基保护，还原，氯代制得索非布韦关键中间体((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-氯-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯。本制备方案合成路线短，收率高，避免了合成过程中氟化反应步骤。CN111362989ACN111362989A权利要求书1/2页1.一种索非布韦关键中间体的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：第一步：3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯的制备(1)R-甘油酸缩丙酮与草酰氯反应制备R-甘油酰氯缩丙酮，然后在强碱条件下，低温与α-氟代丙酸反应制得3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯(1)；具体反应如下：第二步：3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羟基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯的制备(2)3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯经硼氢化钠还原制得中间体3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羟基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯(2)；具体反应如下：第三步：3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-苯甲酰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯的制备(3)3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-羟基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯与本家酰氯反应制得中间体3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-苯甲酰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯(3)；具体反应如下：第四步：(3R,4R,5R)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰基-5-羟甲基丁内酯的制备(4)3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)-3-苯甲酰基-2-甲基-2-氟丙酸乙酯在盐酸中经水解，关环制得(3R)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰基-5-羟甲基丁内酯(4)；具体反应如下：第五步：(3R,4R,5R)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰氧基-5-苯甲酰氧甲基丁内酯的制备(5)2CN111362989A权利要求书2/2页(3R,4R,5R)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰基-5-羟甲基丁内酯与苯甲酰氯反应制备(3R,4R,5R)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰氧基-5-苯甲酰氧甲基丁内酯(5)；具体反应如下：第六步：((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-羟基-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯的制备(6)(3R,4R,5R)-3-甲基-3-氟-4-苯甲酰氧基-5-苯甲酰氧甲基丁内酯在紅铝作用下，还原制得((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-羟基-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯(6)；具体反应如下：第七步：目标产物的制备(7)((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-羟基-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯与氯化亚砜反应制得((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-氯-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯(7)；具体反应如下：3CN111362989A说明书1/6页一种索非布韦关键中间体的制备方法技术领域[0001]本发明具体涉及一种索非布韦关键中间体的制备方法。背景技术[0002]索非布韦(Sofosbuvir)是一种新型丙型肝炎病毒(HCV)抑制剂，作用靶点为HCVNS5B聚合酶，通过干扰病毒遗传物质RNA的合成从而终止HCV的复制。该药由美国吉利德公司研发，并且于2013年12月6日上市，商品名为Sovaldi。索非布韦用于治疗慢性丙型肝炎(CHC)，是目前唯一的以NS5B聚合酶为靶点的上市药物，与其作用机制相同的其他药物因毒性问题在临床试验的过程中已终止或延迟。[0003]((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧