贝美前列素的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111777538A(43)申请公布日2020.10.16(21)申请号202010748296.0(22)申请日2020.07.30(71)申请人南京栖云高活医药科技有限公司地址210046江苏省南京市栖霞区八卦洲街道鹂岛路298号大同生态产业园A区1-347(72)发明人不公告发明人(74)专利代理机构南京苏高专利商标事务所(普通合伙)32204代理人高艳敏(51)Int.Cl.C07C405/00(2006.01)权利要求书2页说明书20页附图1页(54)发明名称贝美前列素的制备方法(57)摘要本发明公开了一种贝美前列素的制备方法，包括以下步骤：(1)第一溶剂中，在氧化体系中，将化合物1进行氧化反应，生成化合物2；(2)第二溶剂中，在碱的作用下，将化合物2与化合物7混合反应，生成化合物3；(3)第三溶剂中，在第一还原剂的作用下，将化合物3进行还原反应，生成化合物4；(4)第四溶剂中，在第二还原剂的作用下，将化合物4进行还原反应，生成化合物5；(5)第五溶剂中，在碱的作用下，将化合物5和化合物8进行如下的反应，生化合物6的贝美前列素，本发明所述制备方法，显著简化了操作步骤，反应条件温和，操作简便；原料便宜易得，降低了成本；产品收率较高，适合工业化生产。CN111777538ACN111777538A权利要求书1/2页1.一种贝美前列素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)第一溶剂中，在氧化体系中，将化合物1进行氧化反应，生成化合物2；(2)第二溶剂中，在碱的作用下，将化合物2与化合物7混合反应，生成化合物3；(3)第三溶剂中，在第一还原剂的作用下，将化合物3进行还原反应，生成化合物4；(4)第四溶剂中，在第二还原剂的作用下，将化合物4进行还原反应，生成化合物5；(5)第五溶剂中，在碱的作用下，将化合物5和化合物8进行如下的反应，生化合物6的贝美前列素，2.根据权利要求1所述贝美前列素的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述第一溶剂为卤代烃类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种，所述氧化体系为PhI(OAc)2/2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物、NaClO/TEMPO、PCC、PDC、Dess-Martin氧化剂、DMSO/草酰氯、DMSO/DCC、四丙基高钌酸铵/4-甲基吗啉-N-氧化物、苯基亚磺酰胺/N-氯代丁二烯亚胺、活性MnO2、N-氯代丁二酰亚胺/二甲硫醚和亚硝酸钠/醋酐中的一种，所述氧化体系中的氧化剂和所述化合物1的摩尔比为1.0～8.0:1.0。3.根据权利要求1所述贝美前列素的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述第二溶剂为酰胺类溶剂或醚类溶剂；所述碱为有机碱或无机碱，所述有机碱为叔丁醇钾、正丁基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾和六甲基二硅基胺基锂中的一种或多种，所述无机碱为钠氢和/或氯化锂，所述碱和化合物2的摩尔比为1.0～3.0:1.0；所述化合物7和化合物2的摩尔比为1.0～3.0:1.0。4.根据权利要求1所述贝美前列素的制备方法，其特征在于，步骤(2)具体为，-78℃～0℃温度下，将化合物7溶于中第二溶剂中，将碱加至上述溶液中，保持-78℃～0℃下搅拌，然后将化合物2加至上述溶液中，将反应温度升至室温进行充分反应，反应物经处理后得到化合物3。5.根据权利要求1所述贝美前列素的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述第三溶剂2CN111777538A权利要求书2/2页为醚类溶剂；所述第一还原剂为(-)-二异松蒎基氯硼烷、(R)-CAS-Me、或、(R)-B-异松蒎基-9-硼烷双环[3.3.1]壬烷，所述第一还原剂与3化合物3的摩尔比为2.0～4.0:1.0。6.根据权利要求1所述贝美前列素的制备方法，其特征在于，步骤(3)具体为，-60℃～-30℃下，将化合物3溶于第三溶剂中，然后将第一还原剂加至上述溶液中，保持-60℃～-30℃进行充分反应，先进行淬灭反应后将温度升至室温，反应物经处理得到化合物4。7.根据权利要求1所述贝美前列素的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述第四溶剂为酰胺类溶剂、烷烃类溶剂、醚类溶剂、芳烃类溶剂和卤代烃类溶剂中的一种或多种；第二还原剂为DIBAL-H或红铝，所述第二还原剂与所述化合物4的摩尔比为2.0～6.0:1.0。8.根据权利要求1所述贝美前列素的制备方法，其特征在于，步骤(4)具体为，在-78℃～-40℃下，将第二还原剂加至化合物4中，保持-78℃～-40℃下反应完全后进行淬灭反应，然后升温至室温，经处理后得到化合物5。9.根据权利要求1所述贝美前列素的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述第五溶剂为酰胺类溶剂、腈类溶剂或醚类溶剂；所述碱为有机碱或无机碱