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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111171027A(43)申请公布日2020.05.19(21)申请号202010099185.1(22)申请日2020.02.18(71)申请人浙江工业大学地址310014浙江省杭州市下城区潮王路18号(72)发明人俞静波何召婷苏为科(74)专利代理机构杭州浙科专利事务所(普通合伙)33213代理人周红芳(51)Int.Cl.C07D471/04(2006.01)权利要求书3页说明书13页(54)发明名称一种(R)-吡喹酮的制备方法(57)摘要本发明提供了一种(R)-吡喹酮的制备方法。所述(R)-吡喹酮的方法为:以二氢异喹啉与硝基甲烷为原料,经机械球磨下的无溶剂亨利反应、镍催化氢化还原反应得到1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉中间体;将所述中间体与酸性拆分剂进行成盐拆分反应,得到(R)-吡喹酮中间体;再(R)-吡喹酮中间体与环己甲酸进行机械球磨下的无溶剂酰胺化-环合反应合成(R)-吡喹酮。该方法结晶拆分后余下的母液可进行消旋回收与再利用,从而大大地提高了(R)-吡喹酮中间体的收率;本发明操作简便、反应条件温和、环境友好、所得(R)-吡喹酮产品光学纯度高,具有较好推广应用前景。CN111171027ACN111171027A权利要求书1/3页1.一种(R)-吡喹酮的合成方法,其特征在于包括如下步骤:1)以式(Ⅰ)所示的二氢异喹啉与硝基甲烷为原料,进行机械球磨无溶剂Aza-Henry反应后,再加入氯乙酰氯继续球磨,得到式(Ⅱ)所示的化合物1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉;2)将式(Ⅱ)所示的1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉溶于甲醇与氨水混合液中,加入镍催化剂,进行氢化还原反应得到式(Ⅲ)所示的化合物(1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉);3)将式(Ⅲ)所示的(1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉)与酸性拆分剂进行成盐拆分反应,得到式(Ⅳ)所示的(R)-吡喹酮中间体(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉;4)将式(Ⅳ)所示的(R)-吡喹酮中间体(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉与环己甲酸进行机械球磨下的无溶剂酰胺化-环合反应得到式(Ⅴ)所示的目标产物(R)-吡喹酮;其反应合成路线如下:2.根据权利要求1所述的(R)-吡喹酮的合成方法,其特征在于步骤1)中式(Ⅱ)所示的1-硝甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的制备方法,具体过程为:以二氢异喹啉与硝基甲烷为起始原料,在碱和助磨剂的作用下,以直径为6~14mm的不锈钢研磨球为研磨介质,于密闭研磨罐中,在行星式球磨仪或滚筒式球磨仪中,以100~400rpm的研磨转数,室温研磨10~70分钟,随后加入氯乙酰氯,在同一转数下继续研磨5~30分钟,反应结束后,将混合物用乙酸乙酯溶解、过滤,滤液用水和饱和食盐水洗涤,干燥、减压浓缩有机相,经重结晶得式(Ⅱ)所示化合物。3.根据权利要求2所述的(R)-吡喹酮的合成方法,其特征在于二氢异喹啉、硝基甲烷与氯乙酰氯的投料物质的量比为1:1~3.5:1~3,优选为1:1.5~3:1~2;所述的碱为三乙胺、二氮杂二环辛烷、叔丁胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铯中的一种,碱的投料物质的量为二氢异喹啉的1~3倍,优选为1~2倍;研磨球的填充率ΦMB=0.04~0.20,优选为0.08~0.16;研磨转数优选为150~300rpm;所述的助磨剂为硅胶、中性氧化铝、氯化钠、无水硫酸钠、石英砂中的一种或任意两种质量比为1:1的组合物,助磨剂与二氢异喹啉的投料质量比为10~20:1,优选为15~18:1;所述的重结晶溶剂为无水甲醇、无水乙醇、乙酸乙酯、丙酮中的一种。4.根据权利要求1所述的(R)-吡喹酮的合成方法,其特征在于步骤2)中式(III)所示1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的制备方法具体为:将式(II)所示化合物在甲醇氨水混合溶液中溶解,经镍催化氢化还原得式(III)所示化合物。其反应方程式如下:2CN111171027A权利要求书2/3页5.根据权利要求1所述的(R)-吡喹酮的合成方法,其特征在于步骤3)中式(Ⅳ)所示的(R)-1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉的制备方法具体过程为:将式(Ⅲ)所示的化合物(1-氨甲基-2-氯乙酰基四氢异喹啉)与酸性拆分剂在拆分溶剂中反应1~8h,静置12h、过滤、冰甲醇洗涤、干燥得白色固体盐,保留母液用于消旋回收;将所得的盐在pH为11~12的碱性水溶液中游离,经乙酸乙酯萃取,重结晶纯化后得到式(Ⅳ)所示化合物,保留碱性水相,用于拆分剂的回收;其反应过程如下:6.根据权利要求5所述的(R)-吡喹酮的合成方法,其特征在于所述酸性拆分剂为L-酒石酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、二对甲基苯甲酰基-D-酒石酸、L(-)-樟脑磺酸、D-(-)-扁桃酸)中的一