一种头孢克肟的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111171051A(43)申请公布日2020.05.19(21)申请号202010145103.2(22)申请日2020.03.05(71)申请人张炳哲地址650500云南省昆明市呈贡区雨花街道春融西路1168号昆明医科大学(72)发明人张炳哲(51)Int.Cl.C07D501/22(2006.01)C07D501/04(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种头孢克肟的制备方法(57)摘要本发明为头孢克肟的制备方法，解决巳有的头孢克肟的制备方法所得产品稳定性差，收率低，物料损耗大的问题，采用2-甲氧基甲酰甲氧基亚氨基-4-氯-3-氧代丁酸（CMOBA）在三乙胺作用下与巯基苯并噻唑反应得到中间体1的二氯甲烷溶液。7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（即7-AVCA）的二氯甲烷溶液滴入上述中间体反应液，控制PH，再加入硫脲反应，调酸得到头孢克肟酯(MECEF)，经氢氧化钠水解，调酸得到头孢克肟。本发明的产品质量稳定和收率高，成本低，适合工业化生产。CN111171051ACN111171051A权利要求书1/1页1.一种头孢克肟合成工艺改进方法，其特征在于，2-甲氧基甲酰甲氧基亚氨基-4-氯-3-氧代丁酸（CMOBA）在三乙胺作用下与巯基苯并噻唑反应得到中间体1的二氯甲烷溶液，7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（即7-AVCA）的二氯甲烷溶液滴入上述中间体反应液，控制PH，再加入硫脲反应，调酸得到头孢克肟酯(MECEF)，经氢氧化钠水解，调酸得到头孢克肟。2.根据权利要求1所述的头孢克肟合成工艺，其特征在于，2-甲氧基甲酰甲氧基亚氨基-4-氯-3-氧代丁酸（CMOBA）在三乙胺作用下与巯基苯并噻唑反应温度为25℃。3.根据权利要求1所述的头孢克肟合成工艺，其特征在于，2-甲氧基甲酰甲氧基亚氨基-4-氯-3-氧代丁酸（CMOBA）在三乙胺作用下与巯基苯并噻唑反应所用溶剂为二氯甲烷。4.根据权利要求1所述的头孢克肟合成工艺，其特征在于，7-AVCA缩合反应的反应温度为25℃。5.根据权利要求1所述的头孢克肟合成工艺，其特征在于，7-AVCA缩合反应所用溶剂为二氯甲烷。6.根据权利要求1所述的头孢克肟合成工艺，其特征在于，加入硫脲反应时需控制体系PH为5-7，优选为6。7.根据权利要求1所述的头孢克肟合成工艺，其特征在于，调酸得到头孢克肟甲酯时，PH值为3。8.根据权利要求1所述的头孢克肟合成工艺，其特征在于，头孢克肟甲酯水解得到头孢克肟所用碱为氢氧化钠。9.根据权利要求2所述的头孢克肟合成工艺，其特征在于，2-甲氧基甲酰甲氧基亚氨基-4-氯-3-氧代丁酸：三乙胺：巯基苯并噻唑摩尔比为1:3:1。10.根据权利要求1所述的头孢克肟合成工艺，其特征在于，水解完毕调酸的PH为2-4。2CN111171051A说明书1/5页一种头孢克肟的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种头孢克肟的制备方法。背景技术[0002]头孢克肟是第三代口服头孢菌素类抗菌素，其对格兰仕阳性菌和阴性菌有广谱抗菌作用，特别是对革兰氏阳性菌中的流感菌属、肺炎球菌及革兰氏阴性杆菌中的大肠杆菌、莫拉克式菌、淋球菌、奇异变形菌等显示出比其它口服头孢菌素更强的杀菌作用。它具有广谱、高效、耐药、低毒等特点，是临床上广泛使用的抗感染口服药物。其结构式如下：巳有的头孢克肟的制备方法如US20030208065A1公开的工艺路线如下：1.7AVCA与N,O-双三甲硅基乙酰胺在室温反应，冷却。[0003]2.DMF溶于四氢呋喃，低温滴加三氯氧磷，反应一定时间，然后加入CMOBA，低温反应一定时间制的酰氯。[0004]3.将酰氯滴加入1中，反应一定时间。[0005]4.直接向3中加入硫脲水溶液，同时调酸，室温反应一定时间，并同时用碳酸氢钠水溶液保持溶液为酸性，分出有机相，加入二氯甲烷和甲醇，然后调酸,再分出有机相并浓缩干，加入叔辛胺成盐，过滤得到5.得到的盐加入水，并冷却，加碱使其水解，然后加酸中和过量的碱，活性炭脱色，过滤，调酸得到头孢克肟。收率为39.1%。[0006]专利CN103265562公开的工艺路线如下：用2-甲氧基甲酰甲氧基亚氨基-4-氯-3-氧代丁酸（CMOBA）在N,N-二甲基甲酰胺（即DMF）作用下与三氯氧磷反应得到酰氯。7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（即7-AVCA）在乙酰胺作用下，与六甲基二硅胺烷（即HMDS）反应，以二氯甲烷作溶剂，将7AVCA的2位羧基和7位氨基保护。再将得到的酰氯滴入7AVCA