一种头孢克肟及精制方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN107056815A(43)申请公布日2017.08.18(21)申请号201710457331.1(22)申请日2017.06.16(71)申请人成都倍特药业有限公司地址610041四川省成都市高新区高朋大道15号(72)发明人黄浩喜商国宁卓国清侯慧高青青李英富苏忠海(74)专利代理机构成都华风专利事务所(普通合伙)51223代理人杜朗宇苟铭(51)Int.Cl.C07D501/12(2006.01)C07D501/22(2006.01)权利要求书1页说明书7页附图1页(54)发明名称一种头孢克肟及精制方法(57)摘要本发明涉及医药技术领域，尤其是一种头孢克肟及精制方法。该方法工艺简单，耗时短，不仅除杂效果好，而且仅用水作为反应溶剂，大大降低了工业化生产成本，无溶剂残留，提高了用药的安全性，且收率高，降低了对环境的污染。所得产品流动性好，产品质量高，一般精制后纯度可达99.70%以上，特别是聚合物可控制在0.10%以下，解决了目前国内市场所售产品普遍聚合物较高的问题。CN107056815ACN107056815A权利要求书1/1页1.一种头孢克肟,其特征在于：以HPLC检测，其纯度≥99.7%、最大单杂≤0.12%，聚合物杂质≤0.09%。2.一种头孢克肟的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：a.控制温度38～45℃，将头孢克肟粗品在水中搅拌形成头孢克肟悬浊液；b.将碱加入头孢克肟悬浊液中，搅拌溶清，控制pH≤9.0，得到头孢克肟澄清液；c.向头孢克肟澄清液中缓慢加入酸，将pH调至6.0～7.0；d.将调节pH后的头孢克肟澄清液过滤，取滤液降温至0～10℃后，保温析晶0.5～6h；e.过滤、洗涤，得头孢克肟盐精制湿品；f.取水控制温度为35～45℃，加入头孢克肟盐精致湿品，搅拌溶清后降温至20～30℃；g.初次调节pH至3.0～3.8，保温养晶15～20min后，再次调节pH至2.4～3.0，保温搅拌30～60min；h.过滤、洗涤得头孢克肟精制湿品，干燥后得到产品。3.根据权利要求2所述的一种头孢克肟的精制方法，其特征在于：所述步骤a中，控制水温度为40～42℃，按重量份计，按重量份计，水：头孢克肟粗品=17～25：1,作为优选，水：头孢克肟粗品=19～22：1。4.根据权利要求2所述的一种头孢克肟的精制方法，其特征在于：其特征在于：所述步骤b中碱采用碳酸氢盐或碳酸盐或有机弱碱，控制pH≤7.5，作为优选，碱采用碳酸氢钠或碳酸氢钾。5.根据权利要求2所述的一种头孢克肟的精制方法，其特征在于：所述步骤c中缓慢加入先采用滴加的方式，酸采用有机弱酸，pH调节到6.2～6.5，作为优选，酸采用冰乙酸。6.根据权利要求2所述的一种头孢克肟的精制方法，其特征在于：所述步骤d中滤液降温至2～5℃后保温析晶1～3h。7.根据权利要求2所述的一种头孢克肟的精制方法，其特征在于：所述步骤e中，采用0～10℃水洗涤，作为优选采用2～5℃。8.根据权利要求2所述的一种头孢克肟的精制方法，其特征在于：所述步骤f中，水加入量为头孢克肟盐精制湿品中固体质量的4.5～7.5倍，作为优选，水加入量为头孢克肟盐精制湿品中固体质量的5～6倍，水升温至35～38℃，搅拌溶清后降温至27～29℃。9.根据权利要求2所述的一种头孢克肟的精制方法，其特征在于：所述步骤g中，初次调节pH至3.2～3.4，再次调节pH至2.6～2.7,调节pH所选用的酸为5～20wt%的酸液，初次调节pH时间为5～10min，再次调节pH时间为2～3min。10.根据权利要求2所述的一种头孢克肟的精制方法，其特征在于：所述步骤h中，采用离心过滤，采用水洗涤，干燥采用真空干燥，干燥温度为40℃、干燥时间为8h。2CN107056815A说明书1/7页一种头孢克肟及精制方法技术领域[0001]本发明涉及医药技术领域，尤其是一种头孢克肟及精制方法。背景技术[0002]头孢克肟（cefixime）由日本藤泽公司开发，其结构式如下：作为第一个口服有效的第三代头孢菌素，是通过抑制细菌细胞壁合成而起杀菌作用的。它抗菌谱广，抗菌作用强，有效浓度持续时间长，对链球菌、肺炎球菌、淋球菌、大肠杆菌等有良好抗菌作用，与现有口服ß－内酰胺类抗生素相比，尤其增强了抗革兰氏阴性菌的活性。具有广谱、强效、安全及药力学持性好等优点。[0003]目前其通用的合成方法为：使用GCLE（7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯）作为起始原料，通过Wittig反应、脱保护基反应，生成了中间体7-AVCA(7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸)，尔后与头孢克肟侧链活性酯缩合再脱保护基，最终生成头