一种头孢克肟甲酯杂质及其制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115710282A(43)申请公布日2023.02.24(21)申请号202211477849.9(22)申请日2022.11.23(71)申请人湖北凌晟药业股份有限公司地址441000湖北省襄阳市襄城区襄城经济开发区(72)发明人黄金果项雪威丁邯郸金联明门万辉(74)专利代理机构武汉蓝宝石专利代理事务所(特殊普通合伙)42242专利代理师韩梦晴(51)Int.Cl.C07D501/22(2006.01)C07D501/06(2006.01)C07D501/12(2006.01)权利要求书2页说明书7页附图3页(54)发明名称一种头孢克肟甲酯杂质及其制备方法(57)摘要本发明提供了一种头孢克肟甲酯杂质及其制备方法，属于化学药物合成技术领域。该方法包括以下步骤：S1、GCLE在第一有机溶剂中于0～10℃下与三苯基膦、碘化物和甲醛进行Witting反应得到中间体I；S2、中间体I在第二有机溶中，于‑10～10℃下先与五卤化磷和第一有机碱反应，再与C1～C3醇和第二有机碱反应得到中间体II；S3、中间体II在第三有机溶剂中与Mica酯和第三有机碱反应，反应结束后的混合液用水萃取，有机层经干燥、浓缩、重结晶得到头孢克肟甲酯杂质。采用该方法操作简单、合成路线短、产物收率和纯度都较高，可进行批量制备；制备的产品可作为杂质对照品使用，有助于头孢克肟成品的质量控制。CN115710282ACN115710282A权利要求书1/2页1.一种头孢克肟甲酯杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、GCLE在第一有机溶剂中于0～10℃下与三苯基膦、碘化物和甲醛进行Witting反应得到式(I)的中间体I，S2、中间体I在第二有机溶中，于‑10～10℃下，先与五卤化磷和第一有机碱反应，再与C1～C3醇和第二有机碱反应，得到式(II)的中间体II，S3、中间体II在第三有机溶剂中与Mica酯和第三有机碱反应，反应结束后的混合液用水萃取，有机层经干燥、浓缩、重结晶得到式(III)的头孢克肟甲酯杂质，2.根据权利要求1所述的头孢克肟甲酯杂质的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述GCLE、三苯基膦、碘化物、甲醛的质量比为1.0:(0.5～0.6):(0.2～0.3):(0.3～0.4)。3.根据权利要求1所述的头孢克肟甲酯杂质的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述中间体I、五卤化磷、第一有机碱的摩尔比为1:(3～4):(3～4)。4.根据权利要求1所述的头孢克肟甲酯杂质的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述C1～C3醇的用量为每克所述中间体I加入(4～8)mL所述C1～C3醇；所述第二有机碱的用量为每克所述中间体I加入(6～8)mL所述第二有机碱。5.根据权利要求1所述的头孢克肟甲酯杂质的制备方法，其特征在于，所述C1～C3醇包括1,2‑丙二醇、甲醇、乙醇中至少一种。6.根据权利要求1所述的头孢克肟甲酯杂质的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述中间体II、Mica酯、第三有机碱的摩尔比为1:(1.0～1.2):(1.0～1.2)。7.根据权利要求1所述的头孢克肟甲酯杂质的制备方法，其特征在于，步骤S3中，重结晶使用的溶剂包括正己烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中至少一种。2CN115710282A权利要求书2/2页8.根据权利要求1所述的头孢克肟甲酯杂质的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂包括正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷中至少一种，或/和所述第二有机溶剂包括正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷中至少一种，或/和所述第三有机溶剂为二氯甲烷与甲醇按体积比(10:1)～(30:1)组成的混合溶剂。9.根据权利要求1所述的头孢克肟甲酯杂质的制备方法，其特征在于，所述第一有机碱包括N,N‑二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶中的至少一种，或/和所述第二有机碱包括N,N‑二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶中的至少一种，或/和所述第三有机碱包括N,N‑二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶中的至少一种。10.一种头孢克肟甲酯杂质，其特征在于，所述杂质具有如权利要求1中式(III)所示的结构式。3CN115710282A说明书1/7页一种头孢克肟甲酯杂质及其制备方法技术领域[0001]本发明属于化学药物合成技术领域，尤其涉及化学药物的杂质合成，具体涉及一种头孢克肟甲酯杂质及其制备方法。背景技术[0002]头孢克肟(Cefixime)，化学名为(6R,7R)‑7‑[[(Z)‑2‑(2‑氨基‑4‑噻唑基)‑2‑[(羧甲氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]‑3‑乙烯基‑8‑氧代‑5‑硫杂‑1‑氮杂双环[4.2.0]辛‑2‑烯‑2‑羧酸三水合物，其化学结构如下所示：[0003][0004]头孢克肟又称为氨噻肟烯头孢菌素、世伏素、世福素，是由日本藤泽公司首次