一种高纯度奥贝胆酸中间体晶型的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111217879A(43)申请公布日2020.06.02(21)申请号201811414750.8(22)申请日2018.11.26(71)申请人齐鲁制药有限公司地址250100山东省济南市高新区新泺大街317号(72)发明人庄红伟李国峰张庆于帅张红卫(51)Int.Cl.C07J9/00(2006.01)权利要求书1页说明书6页附图4页(54)发明名称一种高纯度奥贝胆酸中间体晶型的制备方法(57)摘要本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种高纯度奥贝胆酸中间体IV及其晶型的制备方法。本发明操作简便，反应条件温和，提高了中间体IV的纯度、稳定性和收率，提高了中间体IV的纯度和储存的稳定性，为高质量产品的制备奠定了基础。CN111217879ACN111217879A权利要求书1/1页1.一种高纯度奥贝胆酸中间体IV的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)化合物V在碱性条件下、催化剂存在和一定压力氢气氛围下反应，得到化合物IV；(2)将中间体IV加入到精制溶剂a中，加热溶解，加入精制溶剂b，降温析晶一定时间后抽滤得白色固体；或者将中间体IV加入到精制溶剂a中，加热溶解，降温析晶一定时间后抽滤得白色固体。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述碱性条件为有机碱或无机碱；所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、氨水或1,8-二氮二环-双环(5,4,0)-1-十一烯的一种或几种；所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠的一种或者几种；优选三乙胺、二异丙基乙基胺，更优选三乙胺。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述精制溶剂a选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯，甲醇、乙醇、异丙醇，丙酮、丁酮，乙腈，二氯甲烷，甲基叔丁基醚、异丙醚，正庚烷、正己烷、异辛烷、环己烷、石油醚；精制溶剂b重结晶溶剂选自脂肪烃、水中的一种或多种，其中脂肪烃优选正庚烷、正己烷、异辛烷、环己烷、石油醚。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述催化剂优选钯催化剂，更优选钯碳催化剂；在本发明的一个实施例中所述催化剂为10wt％钯碳(Pd/C)。5.根据权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于，奥贝胆酸中间体IV的制备优选在反应溶剂I中进行，所述反应溶剂I选择甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种或多种，优选甲醇、乙醇中的一种或两种，更优选甲醇。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述氢气氛围的压力优选0.2～1Mpa。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述中间体IV的制备在室温或较低温度下进行，优选反应温度为20～50℃或20～40℃，更优选20～30℃。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述中间体IV的精制方法，溶解温度为30～80℃，析晶温度为0～10℃。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，奥贝胆酸中间体IV的制备方法中，化合物V与反应溶剂I的质量体积比选自1：2～10，优选1：4～8，更优选1:4～6，单位：g/ml；化合物V与碱的摩尔比为0.1～5，优选1～2，化合物V与催化剂的质量比为1：0.01～0.20，优选1:0.05～0.15，更优选1:0.10。10.一种奥贝胆酸中间体IV的新晶型I，其特征在于，其TGA-DSC图谱在107±2℃有吸收峰，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为5.0°、7.2°、7.9°、10.0°、12.1°、12.8°、13.3°、14.5°、15.0°、15.7°、16.5°、17.0°、17.5°、18.2°、18.7°、19.3°、21.5°、22.0°、22.7°、23.3°、24.7°、25.6°、27.2°处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2°。2CN111217879A说明书1/6页一种高纯度奥贝胆酸中间体晶型的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种高纯度奥贝胆酸中间体晶型的制备方法。该制备方法操作简便，反应条件温和，所得产品纯度高，适合大规模生产。背景技术[0002]奥贝胆酸(Obeticholicacid)，化学名为3α-羟基-6α-乙基-7α-羟基-5β-胆烷酸，具有式I所示的化学结构，是法尼酯衍生物X受体(FXR)特异性激动剂，是二十年来首个研发用于治疗胆汁淤积性肝病的药物。奥贝胆酸由美国Intercept制药公司研制开发，并于2016年5月被美国FDA批准用于与熊去氧胆酸(UDCA)联合治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)。[0003][0004]专利WO02072598报道以3-α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸为原料，经过二氢吡喃羟基保护、乙酯化、乙基化