一种高纯度奥贝胆酸的纯化方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110156860A(43)申请公布日2019.08.23(21)申请号201910072323.4(22)申请日2019.01.25(66)本国优先权数据201810139961.92018.02.11CN(71)申请人四川科伦药物研究院有限公司地址611138四川省成都市温江区海峡两岸科技产业开发园区新华大道二段666号(72)发明人潘钧铸蒲帅王晓宇王利春王晶翼(74)专利代理机构成都九鼎天元知识产权代理有限公司51214代理人钱成岑(51)Int.Cl.C07J9/00(2006.01)权利要求书1页说明书7页(54)发明名称一种高纯度奥贝胆酸的纯化方法(57)摘要本发明公开了一种高纯度奥贝胆酸的纯化方法，所述纯化方法包括以下步骤：A、将奥贝胆酸粗品在酯类溶剂、芳香烃溶剂和烷烃溶剂同时存在的条件下重结晶得到精制奥贝胆酸湿品；B、利用低沸点溶剂置换所述精制奥贝胆酸湿品中的溶剂，随后在低温下真空干燥得到高纯度奥贝胆酸。与现有技术相比，本发明高纯度奥贝胆酸的纯化方法适用于工业化放大生产，纯品干燥过程中温度低，有利于降解杂质(奥贝胆酸二聚杂质)的控制，同时还能避免干燥高沸点溶剂并降低奥贝胆酸原料药中溶剂残留超限的风险。通过本发明方法可将奥贝胆酸粗品中异构体杂质的含量降低至0.03％以下，可将鹅去氧胆酸杂质的含量降低至0.10％以下，同时使产品纯度达99.5％以上。CN110156860ACN110156860A权利要求书1/1页1.一种高纯度奥贝胆酸的纯化方法，其特征在于，所述纯化方法包括以下步骤：A、将奥贝胆酸粗品在酯类溶剂、芳香烃溶剂和烷烃溶剂同时存在的条件下重结晶得到精制奥贝胆酸湿品；B、利用低沸点溶剂置换所述精制奥贝胆酸湿品中的溶剂，随后在低温下真空干燥得到高纯度奥贝胆酸。2.根据权利要求1所述高纯度奥贝胆酸的纯化方法，其特征在于，在步骤A中，先将奥贝胆酸粗品与酯类溶剂和芳香烃溶剂混合并在50～70℃下溶清，再向反应体系中滴加烷烃溶剂，降温至35～60℃晶体析出后保温搅拌2～6小时，优选为2～3小时，降至室温并分离得到精制奥贝胆酸湿品。3.根据权利要求1或2所述高纯度奥贝胆酸的纯化方法，其特征在于，所述酯类溶剂为甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯中的一种或多种，优选为乙酸正丁酯。4.根据权利要求1-3任一项所述高纯度奥贝胆酸的纯化方法，其特征在于，所述芳香烃溶剂为甲苯、二甲苯、均三甲苯和异丙基苯中的一种或多种，优选为甲苯。5.根据权利要求1-4任一项所述高纯度奥贝胆酸的纯化方法，其特征在于，所述烷烃溶剂为戊烷、正己烷、正庚烷和异辛烷中的一种或多种，优选为正庚烷。6.根据权利要求1-5任一项所述高纯度奥贝胆酸的纯化方法，其特征在于，所述奥贝胆酸粗品的质量与酯类溶剂、芳香烃溶剂和烷烃溶剂的总体积之比为1:2～1:15，优选为1:3～1:10，所述酯类溶剂、烷烃溶剂与芳香烃溶剂的体积比为1:1:1～15:8:1，优选为1:1:1～10:5:1。7.根据权利要求1-6任一项所述高纯度奥贝胆酸的纯化方法，其特征在于，在步骤B中，将所述精制奥贝胆酸湿品与低沸点溶剂混合，搅拌条件下将所得固液混合物加热回流1～5小时，优选为1.5～2.5小时，停止加热后冷却降温至0～30℃，优选为0～10℃，并过滤，用所述低沸点溶剂洗涤所得滤饼并将滤饼在25～50℃下真空干燥至恒重，得到高纯度奥贝胆酸。8.根据权利要求1-7任一项所述高纯度奥贝胆酸的纯化方法，其特征在于，所述低沸点溶剂为二氯甲烷、甲基叔丁醚、异丙醚、丙酮和甲乙酮中的一种或多种，优选为二氯甲烷。9.根据权利要求1-8任一项所述高纯度奥贝胆酸的纯化方法，其特征在于，所述精制奥贝胆酸湿品与混合时所述低沸点溶剂的质量体积比为1:1～1:25(g/ml)，优选为1:1～1:20，洗涤时的固液比为1:0.1～1:2.0，优选为1:0.2～1:1.5。10.根据权利要求1-9任一项所述高纯度奥贝胆酸的纯化方法，其特征在于，所述高纯度奥贝胆酸的纯度在99.5％以上，其中异构体杂质的含量在0.1％以下、鹅去氧胆酸的含量在0.15％以下；优选地，所述高纯度奥贝胆酸的纯度在99.5％以上，其中异构体杂质的含量在0.03％以下、鹅去氧胆酸的含量在0.10％以下。2CN110156860A说明书1/7页一种高纯度奥贝胆酸的纯化方法技术领域[0001]本发明涉及药物合成的技术领域，更具体地讲，涉及一种高纯度奥贝胆酸的纯化方法。背景技术[0002]奥贝胆酸，化学名为3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸，结构式如下：[0003][0004]其最早由佩鲁贾大学研发，在调节胆汁水平中发挥作