一种达比加群酯粗品的精制方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111393412A(43)申请公布日2020.07.10(21)申请号202010379748.2(22)申请日2020.05.08(71)申请人江西国药有限责任公司地址330052江西省南昌市小蓝工业园国药大道888号(72)发明人李恒农赵鹏万义斌左飞鸿葛友群杨明余承祥孟周钧姚文涛柒伟超(74)专利代理机构北京华科联合专利事务所(普通合伙)11130代理人孟旭涂荣昌(51)Int.Cl.C07D401/12(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称一种达比加群酯粗品的精制方法(57)摘要本发明提供一种达比加群酯粗品的精制方法，所述方法是通过丙酮/水对达比加群酯粗品进行精制，再用乙酸乙酯对其进行精制，得到精制后的达比加群酯。本发明达比加群酯粗品的精制收率高，产品纯度高，精制次数少，能够减少溶剂使用量，增加工作效率，易于实现工业化。CN111393412ACN111393412A权利要求书1/1页1.一种达比加群酯粗品的精制方法，其特征在于包括以下步骤：(1)向反应器中投入丙酮和达比加群酯粗品，加热溶解，趁热过滤。向滤液中加入纯化水，降温搅拌析晶4h，抽滤得固体，将固体于45℃真空干燥(-0.1MPa)至恒重(减重小于2％)，得到达比加群酯一次精制品。(2)将达比加群酯一次精制品用乙酸乙酯加热溶解，降温搅拌析晶4h，抽滤得固体，45℃真空干燥(-0.1MPa)至恒重(减重小于2％)，得到精制后的达比加群酯。2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：步骤(1)中丙酮的加入体积为达比加群酯粗品质量的10-15倍，纯化水加入的体积为达比加群酯粗品质量的5-10倍。3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：步骤(1)中加热溶解的温度为30-50℃，搅拌析晶的温度为15-30℃。4.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：步骤(2)中乙酸乙酯的加入体积为固体质量的10-15倍。5.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：步骤(2)中加热溶解的温度为70-80℃，搅拌析晶的温度为15-25℃。2CN111393412A说明书1/3页一种达比加群酯粗品的精制方法技术领域[0001]本发明属于药物精制领域，涉及一种药物的精制工艺，具体涉及达比加群酯粗品的精制工艺。背景技术[0002]甲磺酸达比加群酯是德国BoehringerIngelheim公司开发的新型口服抗凝血药物。甲磺酸达比加群酯2008年4月，首先在德国和英国上市，商品名为Pradaxa。2010年10月又被FDA批准用于减少非瓣膜性房颤患者发生中风及全身性栓塞风险。甲磺酸达比加群酯是继华法林之后50年来首个上市的全新口服直接抗凝血药物。甲磺酸达比加群酯的上市，是抗血凝治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大突破，具有里程碑意义。[0003]现有甲磺酸达比加群酯化合物的总杂质一般要求≤3.6％，对产品纯度具有较高的要求。目前甲磺酸达比加群酯的纯化方法主要是先对达比加群酯粗品进行精制，再用精制的达比加群酯与甲磺酸反应合成甲磺酸达比加群酯。达比加群酯粗品的精制存在的难点在于以下几点：1、精制次数多，不利于工业化生产；2、多次精制后收率过低3、存在多个顽固杂质，精制过程中杂质含量降低很慢，产品纯度不达标；[0004]达比加群酯的化学结构式如下：[0005][0006]专利号WO2014/020546A2中使用己醇、叔丁醇、甲苯做溶剂，对达比加群酯进行精制并制备相应的晶型，除甲苯外，精制率仅60％～70％，多次精制至合格后几乎没有收率，精制过程中有的杂质含量不断升高；甲苯做溶剂精制率虽然可以达到85％，但几乎无精制效果，杂质含量几乎不会降低。[0007]刘晓军，陈国华.达比加群酯的合成[J].应用化学，2013，30(4)：373-377.使用洗脱剂(V二氯甲烷：V甲醇＝20：1)，对达比加群酯粗品进行硅胶过柱纯化，收率也只有70％。[0008]药物的工业化生产需要其收率高、时效高，药物的特殊性要求其高纯度。因此研发出一种具有高纯度、高收率以及高时效的精制方法具有一定的生产应用价值。发明内容[0009]本发明的目的在于提供一种达比加群酯粗品的精制方法，提高了产品纯度，提高了精制率，精制次数少，减少了溶剂使用量，提高了工作效率，且操作简单，易于实现工业化。[0010]本发明所提供的一种达比加群酯粗品的精制方法，其包括以下步骤：[0011](1)向反应器中投入丙酮和达比加群酯粗品，加热溶解，趁热过滤。向滤液中加入3CN111393412A说明书2/3页纯化水，降温搅拌析晶4h，抽滤得固体，将固体于45℃真空干燥(-0.1MPa)至恒重(减重小于2％)，得到达比加群酯一次精制品。[0012]