一种达比加群酯杂质的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111499579A(43)申请公布日2020.08.07(21)申请号202010460811.5(22)申请日2020.05.27(71)申请人廊坊市泽康医药科技有限公司地址065000河北省廊坊市安次区北史家务乡古县村南口(72)发明人杨卫民孙玉琴(74)专利代理机构北京圣州专利代理事务所(普通合伙)11818代理人王振佳(51)Int.Cl.C07D235/14(2006.01)权利要求书1页说明书2页(54)发明名称一种达比加群酯杂质的制备方法(57)摘要本发明公开了一种达比加群酯杂质的制备方法，步骤如下：以达比加群酯为原料，以有机溶剂进行反应得到达比加群酯杂质；有机溶剂为氯化氢乙醇溶液或乙醇溴化氢溶液。本发明采用上述一种达比加群酯杂质的制备方法，操作简便，步骤短，收率高。CN111499579ACN111499579A权利要求书1/1页1.一种达比加群酯杂质的制备方法，其特征在于，步骤如下：以达比加群酯为原料，以有机溶剂进行反应得到达比加群酯杂质；反应方程式为：2.根据权利要求1所述的一种达比加群酯杂质的制备方法，其特征在于，操作过程如下：在250mL的反应瓶内，加入10g的达比加群酯、100ml的30％氯化氢乙醇溶液，然后在85℃油浴下搅拌回流反应48h，降温到20℃后，抽滤，母液减压浓缩至干后，进行色谱分离纯化，烘干后得到杂质标准品。3.根据权利要求1所述的一种达比加群酯杂质的制备方法，其特征在于：有机溶剂为氯化氢乙醇溶液或乙醇溴化氢溶液。4.根据权利要求3所述的一种达比加群酯杂质的制备方法，其特征在于：氯化氢乙醇溶液的浓度为15-80％。5.根据权利要求4所述的一种达比加群酯杂质的制备方法，其特征在于：氯化氢乙醇溶液的浓度为30％。2CN111499579A说明书1/2页一种达比加群酯杂质的制备方法技术领域[0001]本发明涉及制药技术领域，特别是涉及一种达比加群酯杂质的制备方法。背景技术[0002]达比加群酯(dabigatranetexilate)商品名pradaxa，于2010年10月，FDA批准达比加群酯用于患者中风和AF疾病的预防，2014年4月批准其用于DVT和PE的治疗，以及减少复发性DVT和PE患者的风险，2015年批准其用于髋关节置换患者DVT和PE的预防。该品种是继华法林之后50年来首个被FDA批准的新型口服抗凝药物，凭借其可口服、强效、无需特殊用药监测、药物互相作用较少等特点，成为了抗凝领域的一项重大突破，具有里程碑意义。由于其良好的市场前景，受到了众多制药公司的青睐。[0003]2015年7月22日后明确指出加快仿制药一致性评价后，CFDA随即出台一系列配套政策，2018年底前要完成289个品种的一致性评价，没有通过的将注销药品批准文号，产品将面临下架，轻则丢失市场，重则影响生存。挑战与机遇并存，谁能在同类品种中首先通过一致性评价，谁就会取得先发优势，抢占市场先机。[0004]2016年5月，国家食药监总局发布了关于落实有关事项的公告，即国家要求仿制药品要与原研药品质量和疗效一致。具体来讲，要求杂质谱一致、稳定性一致、体内外溶出规律一致，为了满足对药物质量越来越高的要求，需要秉承质量源于设计(QbD)理念，从源头进行原料药合成设计和控制，而实现从源头进行原料药合成设计和控制首先需要控制一个重要指标——杂质。尤其是达比加群酯结构含有两个酰胺和酯键，分子结构不太稳定，生产过程中易产生较多未知杂质，影响最终产品质量。如果能够分离制备出达比加群酯工艺过程中产生的未知杂质，进行结构确认，从而根据杂质结构进一步了解反应的机理，从达比加群酯中将杂质检测出来，从而根据杂质检测结果调整方法控制其含量，从源头对工艺有效控制，将大大提高达比加群酯的杂质控制，满足达比加群酯一致性评价要求。[0005]为从源头上控制达比加群酯有效提高终产品的质量，使其满足达比加群酯一致性评价要求，提高企业竞争力，本发明研究了一种达比加群酯的杂质及其制备方法。发明内容[0006]本发明的目的是提供一种达比加群酯杂质的制备方法，操作简便，步骤短，收率高。[0007]为实现上述目的，本发明提供了一种达比加群酯杂质的制备方法，步骤如下：以达比加群酯为原料，以有机溶剂进行反应得到达比加群酯杂质；[0008]反应方程式为：[0009]3CN111499579A说明书2/2页[0010]优选的，操作过程如下：在250mL的反应瓶内，加入10g的达比加群酯、100ml的30％氯化氢乙醇溶液，然后在85℃油浴下搅拌回流反应48h，降温到20℃后，抽滤，母液减压浓缩至干后，进行色谱分离纯化，烘干后得到杂质标准品。[0011]优选的，有机溶剂为氯化氢乙醇溶液或乙醇溴化氢溶