肺癌靶向药达克替尼的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113024472A(43)申请公布日2021.06.25(21)申请号201911357156.4(22)申请日2019.12.25(71)申请人上海天慈国际药业有限公司地址201315上海市浦东新区秀浦路2388号3幢527室(72)发明人李函璞李勇刚丁正杰(74)专利代理机构上海一平知识产权代理有限公司31266代理人徐迅马莉华(51)Int.Cl.C07D239/94(2006.01)A61P35/00(2006.01)权利要求书3页说明书10页附图1页(54)发明名称肺癌靶向药达克替尼的制备方法(57)摘要本发明提供了一种肺癌靶向药达克替尼的制备方法。具体的，本发明以3-氨基-4-甲氧基苯甲腈为原料与4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯进行缩合反应得到式Ⅲ，使式Ⅲ化合物经硝化得到式Ⅳ，式Ⅳ经氰基水解反应得到式Ⅴ，使式Ⅴ在经还原反应得到式Ⅵ，使式Ⅵ经缩合成环后得到式Ⅶ，Ⅶ经过氯化反应得到式Ⅷ，使式Ⅷ经偶联反应得到最终产物达克替尼。本发明的制备方法简单，反应条件温和，安全性高，原料成本低廉，反应收率较高，适合工业放大生产。CN113024472ACN113024472A权利要求书1/3页1.一种达克替尼的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括步骤：(1)使式I化合物(3-氨基-4-甲氧基苯甲腈)与式II化合物(4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯)进行缩合反应，从而得到式Ⅲ化合物；(2)在硝化试剂的存在下，使步骤(1)得到的式Ⅲ化合物进行硝化反应，从而得到式Ⅳ化合物；(3)使步骤(2)得到的式Ⅳ化合物进行氰基水解反应，从而得到式V化合物；(4)使步骤(3)得到的式V化合物进行还原反应，从而得到式Ⅵ化合物；(5)使步骤(4)得到的式Ⅵ化合物与甲酰胺进行缩合成环反应，从而得到式VII化合物；(6)2CN113024472A权利要求书2/3页使步骤(5)得到的是VII化合物进行氯化反应，从而得到式Ⅷ化合物；和(7)使步骤(6)得到的式Ⅷ化合物与式IX化合物(3-氯-4-氟苯胺)进行偶联反应，从而得到如式X所示的达克替尼。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的氰基水解反应在过氧化氢和碳酸盐存在下进行。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的还原反应在选自下组的还原剂或还原体系的存在下进行：连二亚硫酸钠、铁粉和氯化铵、硫代硫酸钠，或其组合。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)具有选自下组的一个或多个特征：(a)所述的缩合反应在第一缚酸剂的存在下进行；(b)所述的第一缚酸剂选自下组：三乙胺，碳酸钠，碳酸钾，或其组合；较佳地，所述的第一缚酸剂为三乙胺；(c)式I化合物与式II化合物的摩尔比为1:(0.5～5)；较佳地，为1:(1～2)；更佳地，为1:(1～1.5)；(d)式I化合物与第一缚酸剂的摩尔比为1:(1～5)；较佳地，为1:(1.5～3)；更佳地，为1:(1.5～2)；(e)所述的缩合反应的反应温度为0～50℃；和/或(f)所述的缩合反应的反应时间为0.1～20小时。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)具有选自下组的一个或多个特征：(a)所述的硝化试剂是硝化用的混酸；较佳地，所述硝化试剂是由硝酸和另外的酸组成的混酸，且所述另外的酸为选自下组的酸：醋酸、浓硫酸，或其组合；(b)式Ⅲ化合物与浓硝酸的摩尔比为1:(1.5-3)；较佳地，为1:(2-2.5)；更佳地，为1:(2.1-2.3)；(c)所述的硝化反应的反应温度为20～30℃；较佳地，25±3℃；和/或(d)所述的缩合反应的反应时间为0.1～5小时。6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)具有选自下组的一个或多个特3CN113024472A权利要求书3/3页征：(a)所述的碳酸盐选自下组：碳酸钠、碳酸钾，或其组合；(b)式Ⅳ化合物与过氧化氢的摩尔比为1:(1～3)；较佳地，为1:(1～2)；更佳地，为1:(1～1.2)；(c)过氧化氢与碳酸盐的摩尔比为(1～5):1；较佳地，为(2～4):1；更佳地，为(3～4):1；(d)所述氰基水解反应的反应温度为10～60℃；和/或(e)所述氰基水解反应的反应时间为0.1～5小时。7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)具有选自下组的一个或多个特征：(a)所述的还原反应在铁粉和氯化铵的存在下进行；(b)式V化合物与铁粉的摩尔比为1:(1～10)；较佳地，为1:(1～5)；更佳地，为1:(2～4)；(c)氯化铵与铁粉的摩尔比为1:(2～10)；较佳地，为1:(4～8)；更佳地，为1:(5～6)；(d)所述的还原反应的反应温度为30～100℃；和/或(