广谱肿瘤药拉罗替尼的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113307812A(43)申请公布日2021.08.27(21)申请号202110744086.9(22)申请日2021.07.01(71)申请人郑州大学第一附属医院地址450000河南省郑州市二七区建设东路1号申请人郑州大学(72)发明人付利军霍佳李洪婷李利文谷琦琦杜军威张丹华刘森源孙宁李杨森陈成群张超锋李利梅邱新光(74)专利代理机构郑州亦鼎知识产权代理事务所(普通合伙)41188代理人张夏谦(51)Int.Cl.C07D487/04(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称广谱肿瘤药拉罗替尼的制备方法(57)摘要本发明涉及一种拉罗替尼的制备方法，该方法将式Ⅱ化合物选择性还原得到式Ⅰ化合物。本发明提供了一种新的拉罗替尼制备方法，该方法的反应条件温和、手性选择性高，并且产品收率高适合商业化生产。CN113307812ACN113307812A权利要求书1/1页1.一种式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，将式Ⅱ化合物选择性还原得到式Ⅰ化合物，2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，选择性还原方法选自生物催化不对称还原或化学不对称还原。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，选择性还原方法选自手性还原试剂还原或手性催化加氢还原。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将式Ⅱ化合物用硼烷试剂选择性还原得到式Ⅰ化合物。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，硼烷试剂选自硼氢化锌。6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，反应溶剂选自醚类溶剂。7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，反应溶剂选自2‑甲基四氢呋喃。8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，反应可以加入S‑3‑羟基四氢呋喃。9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，该方法包括：化合物2与化合物3反应得到式Ⅱ化合物，其中，X选自氯、溴或者碘2CN113307812A说明书1/3页广谱肿瘤药拉罗替尼的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物合成领域，具体涉及拉罗替尼的制备方法。背景技术[0002]拉罗替尼是由LoxoOncology公司研发，作为一款广谱肿瘤药，用于所有表达有TRK的肿瘤患者，而不是针对某个解剖位置的肿瘤。TRK融合广泛分布于许多癌症中，并影响所有年龄，同时与肿瘤遗传无关。拉罗替尼已被证明在广泛的年龄和肿瘤类型的Trk融合癌症中，具有持久的抗肿瘤活性作用和良好的耐受性。[0003]拉罗替尼的结构如式Ⅰ所示：[0004]发明内容[0005]本发明提供了一种拉罗替尼的合成方法，具体包括以下步骤，将式Ⅱ化合物选择性还原得到式Ⅰ化合物，[0006][0007]其中，选择性还原方法选自生物催化不对称还原或化学不对称还原。[0008]优选的，选择性还原方法选自手性还原试剂还原或手性催化加氢还原。[0009]优选的，将式Ⅱ化合物用硼烷试剂选择性还原得到式Ⅰ化合物，反应溶剂选自醚类溶剂，更优选2‑甲基四氢呋喃。[0010]优选的，硼烷试剂选自硼氢化锌。[0011]优选的，反应中还可以加入S‑3‑羟基四氢呋喃提高反应手性选择性。[0012]优选的，式Ⅱ化合物的制备方法包括以下步骤：化合物1与3‑吡咯烷酮或3‑吡咯烷酮盐酸盐反应得到化合物2，化合物2与化合物3反应得到式Ⅱ化合物；3CN113307812A说明书2/3页[0013][0014]其中，X选自氯、溴或者碘；[0015]本发明中，使用光学纯度大于99.9％的化合物3制备式Ⅱ化合物。采用化合物3制备式Ⅱ化合物，没有消旋化和手性构型转化。本发明对光学纯度的检测，是指式Ⅱ化合物不对称还原羰基后产生的光学纯度进行测定。[0016]式Ⅰ化合物的液相检测条件如下：[0017]手性对映体测定色谱条件：DaicelChiralpakIA，5μm，250*4.6mm；流动相：正己烷：乙醇＝99：5；检测波长：254nm；流速：0.8mL/min；柱温：25℃。[0018]与现有技术相比，本发明的制备方法的反应条件温和、手性选择性高，并且产品纯度和收率高适合商业化生产。具体实施方式[0019]下面将结合具体实施例，对本发明的实施方案进行详细描述。以下实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。[0020]实施例1[0021][0022]将式Ⅱ化合物42.64g加入到2‑甲基四氢呋喃400ml中，加入硼氢化锌11.1g在50‑60℃反应3小时，反应完毕，减压浓缩回收反应溶剂，残余物中加入乙醇250ml溶解，取乙醇溶解澄清液体，加入甲基叔丁基醚350ml，在20‑30℃搅拌析出固体，过滤，真空干燥得式Ⅰ化合物40.7g，收率95％，纯度99.5％，对映体过量百分率ee％为95.1％。[0023]1HNMR(300MHz,d6DMSO