一种替米沙坦杂质化合物及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111454148A(43)申请公布日2020.07.28(21)申请号202010330343.X(22)申请日2020.04.23(71)申请人东南大学地址211102江苏省南京市江宁区东南大学路2号(72)发明人诸海滨任志远(74)专利代理机构南京苏高专利商标事务所(普通合伙)32204代理人王艳(51)Int.Cl.C07C65/24(2006.01)C07C51/08(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图1页(54)发明名称一种替米沙坦杂质化合物及其制备方法(57)摘要本发明公开了一种替米沙坦杂质化合物。本发明还公开了该替米沙坦杂质的制备方法，包括：将4-(2-氰基苯基)苄基溴（i）和4-(2-氰基苯基)苄醇（ii）溶于有机溶剂在NaH作用下发生反应得到1,1’-联苯-2-氰基-4’,4-苄醚（iii），然后加入水封闭在水热釜中进行水解反应，反应结束后酸化得到替米沙坦杂质，1,1’-联苯-2-羧酸-4’,4-苄醚。本发明的替米沙坦杂质对照品制备工艺简单，收率高，能够为替米沙坦的质量控制提供合格的杂质对照品。CN111454148ACN111454148A权利要求书1/1页1.一种替米沙坦杂质化合物，其特征在于，该杂质化合物的结构式如式I所示：2.权利要求1所述的替米沙坦杂质化合物的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：1)将4-(2-氰基苯基)苄基溴和4-(2-氰基苯基)苄醇溶于有机溶剂，然后在NaH作用下发生反应得到含有1，1’-联苯-2-氰基-4’，4-苄醚的反应液；2)将步骤1)得到的反应液转移到水热反应釜中，然后加入水进行皂解反应，反应结束后酸化得到1，1’-联苯-2-羧酸-4’，4-苄醚。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述4-(2-氰基苯基)苄基溴与4-(2-氰基苯基)苄醇的摩尔比为1∶1～1∶1.2。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或乙二醇中的一种或几种。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述反应温度为0℃～30℃，反应时间为1～3小时。6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，NaH与4-(2-氰基苯基)苄醇的摩尔比为4∶1～6∶1。7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述水与步骤1)中的有机溶剂的体积比为1∶5～1∶2。8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述反应温度为140～170℃，反应时间为3～5小时。9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述酸化所用的酸为盐酸或乙酸中的一种或两种。2CN111454148A说明书1/4页一种替米沙坦杂质化合物及其制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物杂质，具体涉及一种替米沙坦杂质化合物及其制备方法。背景技术[0002]替米沙坦(式II)是德国勃林格殷格翰公司研制生产的新型降血压药物，是一种特异性血管紧张素II受体(ATI型)拮抗剂，用于治疗原发性高血压。[0003][0004]药物杂质与药物质量以及药物安全性密切相关，杂质对照品可帮助确定杂质的合理限度，对药品检验方法及质量标准的建立将会起着极大的促进作用。根据替米沙坦现有合成工艺，1，1’-联苯-2-羧酸-4’，4-苄醚(式I)化合物为一种可能的工艺杂质。当前药物杂质的研究要求从杂质谱的角度来进行全面分析，杂质谱不仅包括已经结构鉴定的杂质而且涵盖那些推测(实际不一定存在)的未知杂质。只有全面进行杂质谱研究才能确保对药物质量进行有效控制。1，1’-联苯-2-羧酸-4’，4-苄醚作为一种潜在的工艺杂质，目前尚无公开资料报道其合成方法。因此发展一种高效的该杂质化合物的制备方法对于建立完善的替米沙坦药物杂质谱进而实现药物质量的严格把握具有重要意义。发明内容[0005]发明目的：本发明所要解决的技术问题是提供了一种替米沙坦杂质化合物。[0006]本发明还要解决的技术问题是提供了一种工艺简单，收率高的制备该杂质化合物的方法，为替米沙坦的质量控制提供合格的杂质对照品。[0007]技术方案：本发明提供一种替米沙坦杂质化合物，该杂质结构式如式I所示：[0008][0009]本发明另一方面提供上述替米沙坦杂质的制备方法，该制备方法包括以下步骤：[0010]1)将4-(2-氰基苯基)苄基溴(i)和4-(2-氰基苯基)苄醇(ii)溶于有机溶剂，然后在NaH作用下发生反应得到1，1’-联苯-2-氰基-4’，4-苄醚(iii)；3CN111454148A说明书2/4页[0011][0012]2)将步骤1)的反应液转移到水热反应釜中