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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111170947A(43)申请公布日2020.05.19(21)申请号201911011810.6(22)申请日2019.10.23(71)申请人江苏中邦制药有限公司地址210000江苏省南京市高淳区经济开发区双高路36号(72)发明人薛宜徐强李维思黄双刘力萍姜春保高倩张晓晴(74)专利代理机构南京知识律师事务所32207代理人万婧(51)Int.Cl.C07D235/18(2006.01)权利要求书2页说明书6页附图8页(54)发明名称一种替米沙坦杂质J的制备方法(57)摘要本发明属于化学制药工艺技术领域,具体涉及一种替米沙坦杂质J的制备方法。该方法采用4-氯-2-硝基-N-甲基苯胺为原料,经过还原、环合、缩合及水解酸化过程得到产物。该方法原料便宜易得,操作简单,产品收率高,产品纯度高。CN111170947ACN111170947A权利要求书1/2页1.一种替米沙坦杂质J的制备方法,其特征在于,包含以下步骤:(1)化合物2经还原得到化合物3;(2)化合物3和化合物4在CDI作用下环合得到化合物5;(3)化合物5和化合物6碱性条件下缩合得到化合物7,其中化合物6结构中的R选自酯基或氰基;(4)化合物7水解、酸化得到产物1,即目标产物J。2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的R基团选自羧酸甲酯、羧酸乙酯、羧酸丙酯、羧酸异丙酯、甲酸丁酯、甲酸异丁酯、甲酸叔丁酯或氰基。3.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述的还原方法为金属加酸还原、催化加氢还原或碱性条件下保险粉还原方法。4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述的还原方法为金属加酸还原时,反应温度为60~90℃,和/或所述化合物2与金属的摩尔比为1:1~4,和/或所用金属为铁或锌,和/或所用酸为稀盐酸或甲酸铵;所述的还原方法为催化加氢还原时,反应温度为20~30℃,和/或所述的催化剂为金属镍或钯;所述的还原方法为碱性条件下保险粉还原法时,所述的反应温度为60~90℃,和/或所述化合物2与保险粉的摩尔比为1:1~3,和/或所述的还原剂为保险粉。5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)的反应温度为50~150℃。6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中环合反应化合物3,化合物4和CDI的摩尔比为1:1~4:1~4。7.根据权利要求1或5或6所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)在有机溶剂中进行反应。2CN111170947A权利要求书2/2页8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述的有机溶剂选自DMF或DMSO。9.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)的反应温度为-10~80℃。10.根据权利要求1或9所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中缩合反应所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或氢化钠。3CN111170947A说明书1/6页一种替米沙坦杂质J的制备方法技术领域[0001]本发明属于化学制药技术领域,具体涉及一种替米沙坦杂质J的制备方法。背景技术[0002]替米沙坦是一种长效、高效、低毒的新型AT拮抗剂,系由德国贝林格尔-因格海姆药厂开发,并于1997年上市。它也是一个非肽类血管紧张素II受体拮抗剂,可选择性地、难以逆转的阻滞AT1受体,而对其他受体系统无影响,尤其是涉及心血管系统的受体。[0003]欧洲药典2019年9.7版替米沙坦质量标准中有10个杂质,其中的杂质J4'-[[5-氯-1,7'-二甲基-2'-丙基-1H,3'H-(2,5'-二苯并咪唑)-3'-基]甲基]-(1,1'-二联苯基)-2-羧酸为替米沙坦合成化合物双咪唑中带入的杂质参与反应得到。由于极性和替米沙坦相近,难以去除,残留可能会影响替米沙坦产品质量,其结构式如(1)所示。经检索没有公开资料报道过杂质J的合成方法。因此提供一种替米沙坦杂质J的合成方法用于杂质标准品的制备具有重要的现实意义。[0004]发明内容[0005]本发明的目的在于克服现有替米沙坦技术的缺点,提供一种替米沙坦杂质J4'-[[5-氯-1,7'-二甲基-2'-丙基-1H,3'H-(2,5'-二苯并咪唑)-3'-基]甲基]-(1,1'-二联苯基)-2-羧酸的合成方法,该方法操作简单,原料便宜易得,收率高、纯度高。[0006]本发明的目的通过以下技术方案来实现:[0007]一种替米沙坦杂质J的制备方法,包含以下步骤:4CN111170947A说明书2/6页[0008][0009](1)化合物2经还原得到化合物3;[0010](2)化合物3和化合物4在CDI作用下环合得到化合物5;所述的CDI为N,N'-羰基二咪唑。[0011](3)化合物5和化合物6