一种利托那韦中间体BDH的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111454168A(43)申请公布日2020.07.28(21)申请号202010288131.X(22)申请日2020.04.14(71)申请人南通森萱药业有限公司地址225400江苏省南通市如东县沿海经济开发区海滨三路20-1号(72)发明人顾维龙封乃军戚小军丁勇严箐(74)专利代理机构泰兴市致泽专利代理事务所(普通合伙)32387代理人孙军(51)Int.Cl.C07C231/12(2006.01)C07C231/10(2006.01)C07C233/36(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称一种利托那韦中间体BDH的合成方法(57)摘要本发明公开了一种利托那韦中间体BDH的合成方法，将(S,Z)-5-氨基-2-（二苄基氨基）-1,6-二苯基-4-烯-3-己酮加入10%氢氧化钠的甲醇溶液中，再加入二碳酸二叔丁酯常温常压进行BOC反应，反应合格后浓缩，用甲基叔丁基醚萃取，合并有机层，浓缩至干，加入甲醇、銠碳，氮气氢气置换3次，加压升温保温反应完毕，泄压，过滤，减压回收甲醇后，粗品用正庚烷和异丙醇混合溶液结晶，得到产物。其工艺简单，有利于提高收率、缩短生产周期、减少工艺三废、适合工业生产使用。CN111454168ACN111454168A权利要求书1/1页1.一种利托那韦中间体BDH的合成方法，其特征在于：反应式如下：；将(S,Z)-5-氨基-2-（二苄基氨基）-1,6-二苯基-4-烯-3-己酮210g加入10%氢氧化钠的甲醇1000g溶液中，再加入二碳酸二叔丁酯100g常温常压进行BOC反应，反应合格后浓缩，用甲基叔丁基醚萃取，合并有机层，浓缩至干，加入甲醇1000g、銠碳6.4g，氮气置换三次，氢气置换3次，加压至0.5-0.7MPA，升温至45-55℃，保温10-18h反应完毕，泄压，过滤，减压回收甲醇后，粗品用正庚烷和异丙醇混合溶液结晶，得到（2S，3S，5S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷精品（BDH）。2.一种利托那韦中间体BDH的合成方法，其特征在于：反应式如下：；将(S,Z)-5-氨基-2-（二苄基氨基）-1,6-二苯基-4-烯-3-己酮210g加入10%氢氧化钠的甲醇1000g溶液中，再加入二碳酸二叔丁酯100g常温常压进行BOC反应，反应合格后浓缩，用甲基叔丁基醚萃取，合并有机层，浓缩至干，加入甲醇1000g、銠碳6.4g，氮气置换三次，氢气置换3次，加压至0.6MPA，升温至50℃，保温14h反应完毕，泄压，过滤，减压回收甲醇后，粗品用正庚烷和异丙醇混合溶液结晶，得到（2S，3S，5S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷精品（BDH）146g，收率83.4%。2CN111454168A说明书1/3页一种利托那韦中间体BDH的合成方法技术领域[0001]本发明涉及医药化工生产方法，具体是一种利托那韦中间体BDH的合成方法。背景技术[0002]利托那韦(ritonavir，商品名Norvir)是一种HIV蛋白酶抑制剂，具有抗人免疫缺陷病毒(HIV)的活性，由美国亚培制药公司研制。其中利托那韦中间体BDH：（2S，3S，5S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷的传统工艺是采用将(S,Z)-5-氨基-2-（二苄基氨基）-1,6-二苯基-4-烯-3-己酮的乙二醇二甲醚溶液滴加至已经制备好的硼烷溶液中，再用三乙醇胺中和，加入硼氢化钠还原，反应温度控制小于-10℃，反应合格后，经过萃取洗涤，再加入二碳酸二叔丁酯进行BOC反应，得到中间体1，将中间体1加入至甲醇溶液中，用钯碳还原，得到（2S，3S，5S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷粗品，再用乙酸乙酯萃取洗涤，浓缩，用正庚烷和异丙醇的混合溶液结晶得到得到（2S，3S，5S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷精品（BDH）；该反应方法缺点为：路线较长，生产周期长，8天/批，收率偏低73.4%，并且工艺中产生的难以处理的有机三废量高，例如甲酸铵、氨气、含高浓度COD高的废水，其中固废12.44吨/每吨产品、废水59.45吨/每吨产品；工艺反应温度为低温反应，生产设备低温控制严重加大了生产成本，且存在难以达到的隐患，易导致还原不彻底。发明内容[0003]本发明提供了一种工艺简单，有利于提高收率、缩短生产周期、减少工艺三废、适合工业生产使用，一步还原利托那韦中间体（2S，3S，5S）-5-（叔丁氧羰基）氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷的利托那韦中间体BDH的合成方法。[0004]本发明采用的技术方案是：一种利