一种利托那韦和洛匹那韦中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111393329A(43)申请公布日2020.07.10(21)申请号202010301653.9(22)申请日2020.04.16(71)申请人安徽一帆香料有限公司地址236626安徽省阜阳市太和县工业园B区(72)发明人李天赋祝飞祝莉丁杨杨(74)专利代理机构合肥正则元起专利代理事务所(普通合伙)34160代理人杨润(51)Int.Cl.C07C269/06(2006.01)C07C271/20(2006.01)权利要求书2页说明书7页(54)发明名称一种利托那韦和洛匹那韦中间体的制备方法(57)摘要本发明公开一种利托那韦和洛匹那韦中间体的制备方法，该方法以L-苯丙氨酸为原料，在碳酸钾和碱性水溶液里与苄氯反应得到N,N-二苄基氨基-L-苯丙氨酸苄酯，然后在氨基钠作用下与乙腈缩合，再与苄基氯化镁加成反应，再依次使用硼氢化钠/甲磺酸、硼氢化钠/三氟醋酸试剂还原烯胺与羰基，在手性诱导剂的诱导作用下得到立体选择性产物二苄基氨基-3-羟基-5-氨基-1,6-二苯基己烷，立体选择产物在碳酸钾/四氢呋喃溶液里与二碳酸二叔丁基甲酯反应，使用甲酸铵、钯/炭还原脱苄基，得到中间体BDH，该制备方法立体选择性高，手性产物的非对映体过量(de％)值高，反应步骤短，产品收率高，产生的三废少。CN111393329ACN111393329A权利要求书1/2页1.一种利托那韦和洛匹那韦中间体的制备方法，其特征在于，包括以下合成步骤：步骤一，以L-苯丙氨酸为原料，在碳酸钾催化、碱性溶液、溶剂中与苄氯反应得到N,N-二苄基氨基-L-苯丙氨酸苄酯，反应式如下：步骤二，N,N-二苄基氨基-L-苯丙氨酸苄酯在氨基钠、溶剂中与乙腈缩合反应得到4-S-N,N-二苄基氨基-3-氧代-5-苯基戊腈，反应式如下：步骤三，4-S-N,N-二苄基氨基-3-氧代-5-苯基戊腈与苄基氯化镁在溶剂中加成反应得到中间体Ⅰ2-氨基-5-(二苄基氨基)-4-酮-1,6-二苯基己烷-2-烯，反应式如下：步骤四，2-氨基-5-(二苄基氨基)-4-酮-1,6-二苯基己烷-2-烯依次使用硼氢化钠/甲磺酸试剂、硼氢化钠/三氟乙酸试剂进行还原反应，在手性诱导剂的诱导作用下得到立体选择性产物中间体Ⅱ二苄基氨基-3-羟基-5-氨基-1,6-二苯基己烷，反应式如下：步骤五，二苄基氨基-3-羟基-5-氨基-1,6-二苯基己烷在碳酸钾催化、溶剂中与二碳酸二叔丁基甲酯反应得到中间体Ⅲ(2S,3S,5S)-2-N,N-二苄基氨基-3-羰基-5-叔丁氧羰基氨基-1,6-二苯基己烷，反应式如下：步骤六，(2S,3S,5S)-2-N,N-二苄基氨基-3-羰基-5-叔丁氧羰基氨基-1,6-二苯基己烷使用甲酸铵、钯/炭在溶剂中还原脱苄基，得到该中间体，反应式如下：2CN111393329A权利要求书2/2页2.根据权利要求1所述的利托那韦和洛匹那韦中间体的制备方法，其特征在于，步骤一碱性溶液为25-40wt％的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，溶剂为四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺，L-苯丙氨酸、苄氯、碳酸钾、碱性溶液、溶剂的摩尔比为1：3.2～3.6：0.2～0.8：2～3：5～10，反应温度为50～80℃，反应时间为3～6小时。3.根据权利要求1所述的利托那韦和洛匹那韦中间体的制备方法，其特征在于，步骤二溶剂选自甲基叔丁基醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种的混合物，N,N-二苄基氨基-L-苯丙氨酸苄酯、氨基钠、乙腈、溶剂的摩尔比为1：1～2：1.2～1.6：5～10，反应温度为0～10℃，反应时间为18～22小时。4.根据权利要求1所述的利托那韦和洛匹那韦中间体的制备方法，其特征在于，步骤三溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃中的一种或多种的混合物，4-S-N,N-二苄基氨基-3-氧代-5-苯基戊腈、苄基氯化镁、溶剂的摩尔比为1：1.2-1.6：5-10，反应温度为-10～10℃，反应时间为6～12小时。5.根据权利要求1所述的利托那韦和洛匹那韦中间体的制备方法，其特征在于，步骤四中手性诱导剂为(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷，2-氨基-5-(二苄基氨基)-4-酮-1,6-二苯基己烷-2-烯、硼氢化钠、甲磺酸、手性诱导剂的摩尔比为1：1.2～2：1.2～2：0.2～0.5，硼氢化钠/甲磺酸试剂进行还原时反应温度为0～10℃，反应时间为1～2小时；2-氨基-5-(二苄基氨基)-4-酮-1,6-二苯基己烷-2-烯、硼氢化钠、三氟乙酸的摩尔比为1：1～1.5：1～1.5，硼氢化钠/三氟乙酸试剂进行还原时反应温度为0～10℃，反应时间为1～2小时。6.根据权利要求1所述的利托那韦和洛匹那韦中间体的制备方法，其特征在于，步骤五溶剂为甲苯、二氯甲烷