一种利托那韦的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109369562A(43)申请公布日2019.02.22(21)申请号201811513128.2(22)申请日2018.12.11(71)申请人贵州永诺菲特生物制药有限公司地址550001贵州省贵阳市乌当区新场乡大坝村（贵州金江航空液压有限责任公司）(72)发明人冉刚任旭张毅宁兆伦周钟(74)专利代理机构亳州速诚知识产权代理事务所(普通合伙)34157代理人刘佳(51)Int.Cl.C07D277/28(2006.01)权利要求书2页说明书5页附图1页(54)发明名称一种利托那韦的制备方法(57)摘要本发明涉及医药技术领域，具体是一种利托那韦的制备方法。本发明通过以（2-异丙基噻唑-4-基）-氮-甲基甲胺为原料，经过三步反应合成利托那韦。通过氯甲酸三氯乙醇酯构建脲键，使用便宜易得的对甲苯磺酰氯做为酰胺的缩合剂，高收率的合成了利托那韦，其收率为79%，与现有制备方法相比，具有成本较低，绿色环保，易于规模化生产等优点，具有较好的应用前景。CN109369562ACN109369562A权利要求书1/2页1.一种利托那韦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）取（2-异丙基噻唑-4-基）-氮-甲基甲胺为原料与（S）-3-甲基-2-[（2，2，2-三氯乙氧基）甲酰胺]丁酸在有机溶剂中发生取代反应，经萃取，浓缩，打浆后得到化合物III；（2）将步骤（1）中的化合物III与对甲苯磺酰氯在有机溶剂和碱中形成混酐，再滴加[（2S，3S，5S）-5-氨基-3-羟基-1，6-二苯基己烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯与碱的混合液进行缩合反应，经萃取，浓缩，打浆得到化合物IV；（3）将步骤（2）中的化合物IV在有机溶剂中脱Boc，过滤得到固体，再与（5-噻唑基）甲基-2，2，2-三氯乙醇碳酸酯在碱的存在下发生取代反应，经萃取，浓缩，打浆后到利托那韦Ⅰ；。2.根据权利要求1所述的一种利托那韦的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中的有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇或甲苯中的任意一种。3.根据权利要求1所述的一种利托那韦的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中的有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇、甲苯、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺的任意一种。4.根据权利要求1所述的一种利托那韦的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中的碱为三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺或氮甲基吗啡啉的任意一种。5.根据权利要求1所述的一种利托那韦的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中的有机溶剂为乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙醇或二氧六环的任意一种。2CN109369562A权利要求书2/2页6.根据权利要求1所述的一种利托那韦的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中的碱为三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺或氮甲基吗啡啉的任意一种。7.根据权利要求1或2所述的一种利托那韦的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）具体包括如下步骤：a、将（2-异丙基噻唑-4-基）-氮-甲基甲胺、（S）-3-甲基-2-[（2，2，2-三氯乙氧基）甲酰胺]丁酸、三乙胺和四氢呋喃加入反应瓶中，升温至50-60℃；b、开始反应，直到反应6h至原料消失；c、反应完成后降到室温，倒入盐酸中，用乙酸乙酯进行萃取；d、合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤；e、有机相减压浓缩至干，用石油醚打浆1h，过滤干燥得到化合物III。8.根据权利要求1、3或4所述的一种利托那韦的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）具体包括如下步骤：a、将化合物III，对甲苯磺酰氯和二氯甲烷加入反应瓶中，降至0-10℃；b、开始滴加三乙胺，滴加完毕后于0-10℃下继续反应3h；c、将[（2S，3S，5S）-5-氨基-3-羟基-1，6-二苯基己烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯和三乙胺溶于二氯甲烷中混匀，滴入步骤b中反应液中，控制温度0-10℃，滴加完毕后，升至室温反应6h；d、将步骤c中的溶液加入水中，用20%柠檬酸调节pH=5，然后分液；e、有机相依次用水洗和饱和食盐水进行洗涤；f、将洗涤后的有机相浓缩至干，用甲基叔丁基醚打浆1h，过滤、干燥得到化合物IV。9.根据权利要求1、5或6所述的一种利托那韦的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）具体包括如下步骤：a、将化合物IV和乙酸乙酯加入反应瓶中，降温至0-10℃；b、滴加5N氯化氢/乙酸乙酯，滴加完毕后升至室温反应6h；c、然后过滤，用乙酸乙酯进行洗涤，得固体；d、将步骤c中所得固体加入乙酸乙酯中，加入（5-噻唑基）甲基-2，2，2-三氯乙醇碳酸酯，然后降温至0-10℃，滴加三乙胺，滴加完毕后升至室温反应12h；e、将步骤d中反应溶液倒入水中，用乙酸乙酯进行萃取，依次用水和饱和食盐水洗涤，得有机相；f、有机相减压浓缩至干，用