一种利托那韦中间体的精制方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112500367A(43)申请公布日2021.03.16(21)申请号202011482823.4(22)申请日2020.12.16(71)申请人盐城迪赛诺制药有限公司地址224145江苏省盐城市大丰区海洋经济开发区南区(72)发明人张荣吴德全(74)专利代理机构盐城市大丰区丰晟知识产权代理事务所(特殊普通合伙)32454代理人邵珑葛潇敏(51)Int.Cl.C07D277/24(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种利托那韦中间体的精制方法(57)摘要本发明公开一种利托那韦中间体的精制方法，属于医药技术领域。该方法以(2S,3S,5S)‑5‑(叔丁氧羰基)氨基‑2‑氨基‑3‑羟基‑1,6‑二苯基己烷为原料，与((5‑噻唑基)甲基)‑(4‑硝基苯基)碳酸酯发生氨酯交换生成中间产物，中间产物先酸解成盐酸盐，然后加碱游离，经精制后，得到利托那韦中间体(2S,3S,5S)‑5‑氨基‑2‑(N‑((5‑噻唑基)‑甲氧羰基)氨基)‑1,6‑二苯基‑3‑羟基己烷。本发明的方法工艺简单，有利于提高收率、缩短生产周期、减少工艺三废、适合工业生产使用。CN112500367ACN112500367A权利要求书1/1页1.一种利托那韦中间体的精制方法，其特征在于：以(2S,3S,5S)‑5‑(叔丁氧羰基)氨基‑2‑氨基‑3‑羟基‑1,6‑二苯基己烷为原料，与((5‑噻唑基)甲基)‑(4‑硝基苯基)碳酸酯发生氨酯交换生成中间产物，中间产物先酸解成盐酸盐，然后加碱游离，经精制后，得到利托那韦中间体(2S,3S,5S)‑5‑氨基‑2‑(N‑((5‑噻唑基)‑甲氧羰基)氨基)‑1,6‑二苯基‑3‑羟基己烷。2.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述氨酯交换的具体过程为：将(2S,3S,5S)‑5‑(叔丁氧羰基)氨基‑2‑氨基‑3‑羟基‑1,6‑二苯基己烷、((5‑噻唑基)甲基)‑(4‑硝基苯基)碳酸酯和乙酸乙酯混合，在50～60℃保温进行反应，反应结束后将反应液抽滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液盐洗。3.如权利要求2所述的精制方法，其特征在于：(2S,3S,5S)‑5‑(叔丁氧羰基)氨基‑2‑氨基‑3‑羟基‑1,6‑二苯基己烷和((5‑噻唑基)甲基)‑(4‑硝基苯基)碳酸酯的摩尔比为1：1.05；反应时间为8～12h。4.如权利要求2所述的精制方法，其特征在于：采用氨水终止反应。5.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述酸解的具体过程为：向氨酯交换得到的有机层中滴加浓盐酸，搅拌反应，反应液抽滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，得到盐酸盐。6.如权利要求5所述的精制方法，其特征在于：滴加浓盐酸的过程控制体系温度为25～30℃，搅拌反应的时间为50～70min。7.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述加碱游离的具体过程为：将盐酸盐、水、乙酸乙酯混合，向混合物中滴加液碱，10℃保温反应，反应结束后静置，分离有机层，有机层用水洗涤，合并所有水层，加入乙酸乙酯，再次分离有机层，加入饱和盐水洗涤，静置后加入无水硫酸钠干燥，抽滤并用乙酸乙酯洗涤滤饼，将有机层减压浓缩，得到粗品。8.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述精制的具体过程为：用乙酸乙酯将中间体粗品溶解，氮气保护下，将体系降温至20～30℃并加入正庚烷，保温搅拌30～60min后，将体系温度降至10～15℃保温2h，之后滴加正庚烷，滴加结束后保温搅拌1h，继续降温至10℃以下保温1h，抽滤，用乙酸乙酯和正庚烷的混合液洗涤，滤饼干燥后，得到中间体。2CN112500367A说明书1/5页一种利托那韦中间体的精制方法技术领域[0001]本发明属于医药技术领域，具体涉及一种利托那韦中间体的精制方法。背景技术[0002]利托那韦是人免疫缺陷病毒‑1(HIV‑1)和人免疫缺陷病毒‑2(HIV‑2)天冬氨酸蛋白酶的有效抑制剂，目前临床多将利托那韦与洛匹那韦联合应用，通过利托那韦与洛匹那韦对代谢酶以及转运体的竞争性抑制作用，有效提高洛匹那韦的血药浓度，提高治疗作用。[0003]利托那韦是具有4个手性中心和两个噻唑杂环的氨基醇化合物，目前文献报道的合成路线主要是先构建氨基醇化合物的母核结构，其次再往上面分别接入两个侧链。其中利托那韦的中间体(2S,3S,5S)‑5‑氨基‑2‑(N‑((5‑噻唑基)‑甲氧羰基)氨基)‑1,6‑二苯基‑3‑羟基己烷合成过程路线较长、生产周期长、收率偏低，并且工艺中产生的难以处理的有机三废量高。发明内容[0004]本发明的目的，在于提供一种利托那韦中间体的精制方法，工艺简单，有利于提高收率、缩短生产周期、减少工艺三废、适合工业生产使用。[0005]为了达成上述目的，本发明的解决方案是：[