一种羟氯喹杂质的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111499571A(43)申请公布日2020.08.07(21)申请号202010347054.0(22)申请日2020.04.28(71)申请人梯尔希（南京）药物研发有限公司地址210008江苏省南京市浦口区桥林街道浦口经济开发区步月路29号紫峰创业园14栋(72)发明人杨石吕冠宝张池崔希林(74)专利代理机构南京苏高专利商标事务所(普通合伙)32204代理人杨晓莉(51)Int.Cl.C07D215/46(2006.01)权利要求书2页说明书9页附图12页(54)发明名称一种羟氯喹杂质的制备方法(57)摘要本发明公开了一种羟氯喹杂质的制备方法，其以4-氨基-1-戊醇为原料，通过五步反应，实现羟氯喹杂质VIII的合成。本发明制备方法，工艺设计合理，可操作性强，可实现工业化生产；并且合成方法中使用的试剂简单易得；反应得到的羟氯喹杂质，纯度可达98％以上，总收率可达20％以上。本发明制备得到的羟氯喹杂质，对羟氯喹进行质量、安全性和效能科学评价提供了重要依据。CN111499571ACN111499571A权利要求书1/2页1.一种羟氯喹杂质的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)取化合物I4-氨基-1-戊醇与化合物II4,7-二氯喹啉混合，加热反应得化合物III；(2)取步骤(1)得到的化合物III溶于有机溶剂中，加入溴化试剂，反应得化合物IV；(3)取步骤(2)得到的化合物IV溶于有机溶剂中，加入化合物V乙醇胺，处理得到化合VI；(4)取步骤(3)得到的化合物VI溶于有机溶剂中，加入化合物II4,7-二氯喹啉和碱，加热搅拌，处理得化合物VII；(5)取化合物步骤(4)得到的化合物VII溶于有机溶剂中，加入重排试剂，加热搅拌，处理提纯得到化合物VIII；2CN111499571A权利要求书2/2页2.根据权利要求1所述的羟氯喹杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述化合物I与化合物II的物质的量比为1:0.1-1。3.根据权利要求1所述的羟氯喹杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应温度为50～180℃，反应时间为1～10h。4.根据权利要求1所述的羟氯喹杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述反应溶剂选自干燥二氯甲烷、干燥四氢呋喃、干燥甲苯或干燥DMF；所述溴化试剂选自三溴化硼、液溴、氢溴酸或N-溴代丁二酰亚胺。5.根据权利要求1所述的羟氯喹杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述化合物III与溴化试剂的物质的量比为1:0.2-2；所述化合物III与有机溶剂的质量体积比为1:5-20。6.根据权利要求1所述的羟氯喹杂质的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述有机溶剂为非质子性溶剂，选自DMF、乙腈或四氢呋喃；所述化合物IV与有机溶剂的质量体积比为1:5-20；所述化合物IV与化合物V乙醇胺的质量体积比为1:0.1-2。7.根据权利要求1所述的羟氯喹杂质的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述有机溶剂选自异丙醇、正丁醇或叔丁醇；所述碱选自钠氢、氢氧化钾或叔丁醇钾。8.根据权利要求1所述的羟氯喹杂质的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述化合物VI与有机溶剂的质量体积比为1:5-20；所述反应温度为30-120℃，反应时间为3-12h。9.根据权利要求1所述的羟氯喹杂质的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述有机溶剂选自DMF、二甲亚砜、乙腈或四氢呋喃；所述重排试剂选自高岭土、蒙脱土、沸石、4A分子筛和硅胶中的任意一种或两种；所述化合物VII与有机溶剂的质量体积比为1:10-50。10.根据权利要求1所述的羟氯喹杂质的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，反应温度为50-150℃，反应时间为5-36小时。3CN111499571A说明书1/9页一种羟氯喹杂质的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物合成技术，特别是涉及一种羟氯喹杂质的制备方法。技术背景[0002]羟氯喹(Hydroxychloroquine)，常用其硫酸盐，为4-氨基喹啉衍生物类抗疟药，也是一种独特的抗风湿病药物。化学名为2-[[4-[(7-氯喹啉-4-基)氨基]戊基](乙基)氨基]乙醇，分子量是：335.87，结构式为：[0003][0004]硫酸羟氯喹(Hydroxychloroquinesulfate)是在1946年由Winthrop公司的Surrey和Hammer研制成功，于1956年在美国首次上市，已在日本、丹麦、德国、芬兰、法国等多个国家和地区上市。美国FDA于1998年5月29日批准硫酸羟氯喹片用于治疗红斑狼疮、类风湿性关节炎。[0005]自2020年1月以来，COVID-19种病毒已经升级，该病毒已迅速传播到全球大部分地区和国家。