一种高纯度奥利司他中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111518131A(43)申请公布日2020.08.11(21)申请号202010518924.6(22)申请日2020.06.09(71)申请人四川奇格曼药业有限公司地址646100四川省泸州市泸县经济开发区临港经济园(72)发明人姚静张宪胡伟(74)专利代理机构成都华风专利事务所(普通合伙)51223代理人王梓丞(51)Int.Cl.C07F7/18(2006.01)C07F7/20(2006.01)权利要求书1页说明书6页(54)发明名称一种高纯度奥利司他中间体的制备方法(57)摘要本发明公开了一种高纯度奥利司他中间体的制备方法，通过改进反应体系中的反应参数、试剂，并经萃取、结晶、溶解、重结晶的纯化步骤，提高了奥利司他中间体的收率，节约了成本，减少了环境污染，特别适用于工业化生产和商业应用。CN111518131ACN111518131A权利要求书1/1页1.一种高纯度奥利司他中间体化合物Ⅵ的制备方法，其特征在于，包括以下内容：(1)将化合物Ⅰ、化合物Ⅱ，化合物Ⅲ、溶剂混合反应后，减压蒸馏移除溶剂；(2)向步骤(1)剩余的反应体系中加入极性溶剂和非极性溶剂的混合溶剂萃取，洗涤有机相，常压蒸馏出非极性溶剂；(3)减压蒸馏，冷却馏出物得化合物Ⅳ，将化合物IV与化合物Ⅴ、氯化亚铜、硼氢化钠混合，在氮气气氛中反应；降温，用庚烷萃取，回收萃取物化合物Ⅴ；(4)洗涤萃取得到的有机相，减压蒸馏出庚烷，降温，加入极性萃取溶剂和非极性萃取溶剂的混合溶剂萃取得液体化合物Ⅵ；(5)将步骤(4)所得化合物Ⅵ结晶后再用中等极性溶剂和非极性溶剂的混合溶剂一起溶解、过滤、重结晶，即得高纯度化合物Ⅵ；其中，化合物Ⅰ是R-3-羟基十四烷酸甲酯；化合物Ⅱ是N,N-二乙基乙胺；化合物Ⅲ是叔丁基二甲基氯化硅；化合物Ⅴ是1，2-二甲氧基乙烷；化合物Ⅳ结构式为：化合物Ⅵ结构式为：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述内容(1)中的反应时间为15.5-16.5h。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述内容(1)与(3)中的减压蒸馏的真空度均为-0.090～-0.098MPa；所述内容(4)中的减压蒸馏的真空度为-0.108～-0.305MPa。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述内容(2)中的极性溶剂为稀盐酸、稀醋酸、草酸的一种或几种；非极性溶剂为石油醚、庚烷、戊烷、四氯化碳的一种或几种；进一步地，所述极性溶剂与非极性溶剂的体积比为1:10-1:15。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅰ：化合物Ⅱ：化合物Ⅲ：化合物Ⅴ为10:2-2.5:3-3.8:2-2.5；所述化合物Ⅴ：氯化亚铜：硼氢化钠为1:0.2-0.4:1-1.2。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述内容(4)中的极性萃取溶剂为乙醇、异丙醇的一种或几种；所述非极性萃取溶剂为石油醚、庚烷、戊烷、四氯化碳的一种或几种。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述极性萃取溶剂与萃取前奥利司他中间体的体积比为(2-5):1；所述非极性萃取溶剂与萃取前奥利司他中间体的体积比为(7-9):1。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述内容(5)中的中等极性溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、乙醚的一种或几种；所述非极性溶剂为石油醚、庚烷、戊烷、四氯化碳的一种或几种。9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述中等极性溶剂与化合物Ⅵ的的体积比为12:1-15:1；所述非极性溶剂与化合物Ⅵ的的体积比为42:1-50:1。10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述内容(5)中的重结晶的温度为-10℃-10℃，重结晶的时间为1-1.5h。2CN111518131A说明书1/6页一种高纯度奥利司他中间体的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物合成领域，特别是涉及一种高纯度奥利司他中间体的制备方法。背景技术[0002]奥利司他(0rlistat)，化学名为(S)-2-甲酰胺基-4-甲基戊酸酯(S)-1-[[(2S,3S)-3-己基-4-氧-2-氧杂环丁烷基]-甲基]-十二烷基酯。奥利司他是罗氏公司最早开发的新型减肥药物，是一种胃肠道脂酶抑制剂，能竞争性抑制约1/3摄入脂肪的吸收，除了使体重减轻外，还能降血脂。奥利司他分子式为：C29H53NO5，分子量为：495.7348，结构式如下：[0003][0004]目前虽有现有的制备方法可以制备该化合物，但后处理时溶剂回收困难，且产物杂质多，导致收率低，不利于工业化生产。因此，改进优化该制备工艺已成为目前本领域急需解决的技术问题。发明内容[0005]本发明主要解决的技术问题是提供一种高纯度奥利司他中间体的制备方法，