一种奥利司他的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111499599A(43)申请公布日2020.08.07(21)申请号202010519861.6(22)申请日2020.06.09(71)申请人四川奇格曼药业有限公司地址646100四川省泸州市泸县经济开发区临港经济园(72)发明人姚静张宪胡伟(74)专利代理机构成都华风专利事务所(普通合伙)51223代理人王梓丞(51)Int.Cl.C07D305/12(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种奥利司他的制备方法(57)摘要本发明公开了一种奥利司他的制备方法。本发明以尼泊司他汀为起始原料，氯化亚铜催化尼泊司他汀与硼氢化钠发生还原反应得到奥利司他。本发明在公开的制备方法所采用的原材料价廉易得，工艺条件温和，后处理简单，所得产品收率高，副产物少，整个工艺非常适用于产业化。CN111499599ACN111499599A权利要求书1/1页1.一种奥利司他的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将(R,R)-(-)-N,N'-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己基二胺钴、尼泊司他汀与五羰基合铁、硼氢化钠、溶剂混合，然后加热至30～40℃，保持温度，反应3～4.5小时，后处理得到奥利司他。2.根据权利要求1所述的奥司利他的制备方法，其特征在于，尼泊司他汀与硼氢化钠、(R,R)-(-)-N,N'-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己基二胺钴、五羰基合铁的摩尔用量比例为1：0.7～1.2：0.3～0.5：0.01～0.02。3.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，尼泊司他汀与硼氢化钠、(R,R)-(-)-N,N'-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己基二胺钴、五羰基合铁的摩尔用量比例为1：0.7：0.3：0.01。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应在保护气体存在下进行；所述保护气体为氮气和/或氦气。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述后处理包括萃取步骤。6.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述萃取使用的试剂为甲醇、乙醇、乙腈、石油醚、庚烷、乙醚的一种或几种。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇、乙醇、乙醚的一种或几种。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括纯化步骤。9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述纯化步骤包括：将得到的奥利司他溶于极性溶剂：非极性溶剂体积比为1:22～35的混合溶剂，在50～58℃搅拌15-25min。10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述极性溶剂为乙腈、乙醚、甲醇的一种或几种；所述非极性溶剂为石油醚、庚烷、四氯化碳的一种或几种。2CN111499599A说明书1/4页一种奥利司他的制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物制备领域，特别是涉及一种奥利司他的制备方法。背景技术[0002]由于各种先天和后天的因素，肥胖症患者正变得越来越多，而肥胖不仅加重了人类的经济负担，还会引起很多疾病，进而会间接的增加了死亡率，因此寻找有效安全的方法来治疗肥胖，是人们关注的热点。目前，在过去治疗某些严重的肥胖患者时，常用药物有药芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明、奥利司他等，而药芬氟拉明或右芬氟拉明毒性大，副作用较多，现在几乎已经全部停用；西布曲明虽有效，但为饮食抑制剂，也不适宜长期服用。奥利司他是近年来较为常用且安全有效的一类减肥药，正是其副作用少，所以它是全球唯一的OTC减肥药，它也一直成为对人们强有吸引力的制备目标。[0003]现有技术制备的路线设计和方法中，存在制备步骤较长，策略单一，个别反应不易操作、试剂昂贵且毒性较大、对环境污染大、收率低的缺点。发明内容[0004]本发明的目的就是要提供一种全新的奥利司他的制备方法，该方法路线短，制备成本低、对环境污染小、毒性小、收率高。[0005]为实现上述目的，本发明所设计的奥利司他的制备方法，包括如下步骤：[0006]将(R,R)-(-)-N,N'-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己基二胺钴、尼泊司他汀与五羰基合铁、硼氢化钠、溶剂混合，然后加热至30～40℃，保持温度反应3～4.5小时，后处理得到奥利司他。[0007]进一步地，尼泊司他汀与硼氢化钠、(R,R)-(-)-N,N'-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己基二胺钴、五羰基合铁的摩尔用量比例为1：0.7～1.2：0.3～0.5：0.01～0.02。[0008]更进一步地，尼泊司他汀与硼氢化钠、(R,R)-(-)-N,N'-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己基二胺钴、五羰基合铁的摩尔用量比例为1：0.7：0.3：0.01。[0009]在本发明中，为了减少空气对催化剂