芳香丙烯酰胺-三氮唑类化合物及其制备方法及和应用.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115745898A(43)申请公布日2023.03.07(21)申请号202211164203.5(22)申请日2022.09.23(71)申请人许昌学院地址461000河南省许昌市魏都区八一路88号(72)发明人谢智宇李超梁雅迪赵旭王俊扬肖欢许志红(74)专利代理机构郑州联科专利事务所(普通合伙)41104专利代理师时立新(51)Int.Cl.C07D249/08(2006.01)C07D401/12(2006.01)C07D403/12(2006.01)A61P31/10(2006.01)权利要求书4页说明书17页(54)发明名称芳香丙烯酰胺-三氮唑类化合物及其制备方法及和应用(57)摘要本发明公开了芳香丙烯酰胺‑三氮唑类化合物及其制备方法和应用，属于药物化学领域。该类化合物的结构通式如下所示，R1为氢原子、卤素原子；R2为烯基、炔基、吡啶基、芳基烯基及取取代的芳基烯基。体外活性证明：该类化合物具有显著的抗真菌活性，并且对耐药菌有较好的活性，可以作为CYP51抑制剂制备抗真菌药物。CN115745898ACN115745898A权利要求书1/4页1.芳香丙烯酰胺‑三氮唑类化合物，其特征在于，具有如通式(1)所示的结构：其中，R1为氢原子，氯原子，氟原子；氯原子、氟原子在苯环上单取代或双取代；R2为乙烯基、乙炔基、吡啶基、苯乙烯基、萘乙烯基、吡啶乙烯基、吲哚乙烯基、吗啉苯乙烯基、喹喔啉乙烯基、喹啉乙烯基；被取代的喹啉乙烯基：其苯环上的取代基选自甲基、甲氧基、酯基、氟、溴、氯、碘或三氟甲基。2.根据权利要求1所述的芳香丙烯酰胺‑三氮唑类化合物，其特征在于，其中，R1为氢原子，2,4‑二氯，2,4‑二氟；R2为乙烯基、乙炔基、2‑吡啶基、4‑吡啶基、苯乙烯基、1‑萘乙烯基、2‑吡啶乙烯基、3‑吡啶乙烯基、4‑吡啶乙烯基、3‑吲哚乙烯基、4‑吗啉苯乙烯基、2‑喹喔啉乙烯基、2‑喹啉乙烯基；被取代的2‑喹啉乙烯基：其苯环上的取代基选自甲基、甲氧基、苯基、酯基、氟、溴、氯、碘或三氟甲基。3.根据权利要求2所述的芳香丙烯酰胺‑三氮唑类化合物，其特征在于，选自如下化合物：2CN115745898A权利要求书2/4页3CN115745898A权利要求书3/4页4CN115745898A权利要求书4/4页4.根据权利要求1、2或3所述的芳香丙烯酰胺‑三氮唑类化合物的应用，其特征在于，将其作为制备抗真菌药物。5.制备权利要求1所述的芳香丙烯酰胺‑三氮唑类化合物的方法，其特征在于，通过如下步骤实现：R1、R2如权利要求1中所定义；将化合物A与唑类试剂置于含有磁力转子的反应瓶中，加入甲苯作为溶剂和固体碱作为缚酸剂，加热搅拌反应，反应结束后，经冷却、萃取，减压蒸馏、柱层析得中间体B；将中间体B和三甲基碘化亚砜置于含有甲苯的反应瓶中，加入氢氧化钠溶液并加热反应，反应结束后，经冷却、萃取，有机相洗涤，减压除去溶剂、柱层析得中间体C；将中间体C溶解于甲醇中，加入叠氮化钠和氯化铵，搅拌反应，反应结束后，减压除去溶剂、柱层析得叠氮中间体D；将中间体D溶于异丙醇溶液，加入钯碳，在氢气环境下室温反应，反应结束后，减压除去溶剂、柱层析得关键中间体E；将中间体E和有机羧酸溶于干燥的DMF中，加入偶联试剂1‑羟基苯并三唑和1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐，室温反应，反应结束后，减压除去溶剂，经萃取，有机层洗涤、干燥，过滤，柱层析分离得目标产物I。5CN115745898A说明书1/17页芳香丙烯酰胺‑三氮唑类化合物及其制备方法及和应用技术领域[0001]本发明公开了一种新型芳香丙烯酰胺‑三氮唑类化合物、其制备方法及其在抗真菌药物制备中的用途，属于药物化学领域。背景技术[0002]近几十年来，随着肿瘤化疗、器官移植及免疫系统功能低下人群数量的增加，侵袭性真菌感染的发病率及死亡率都呈现明显上升趋势，并导致每年150～200万人死亡。抗生素滥用、真菌抑菌药的广泛使用以及介入性插管手术的广泛开展导致真菌耐药甚至是多药耐药现象日趋严重(Fisher,M.C.；Hawkins,N.J.；Sanglard,D.；Gurr,S.J.Science2018,360,739.)，基于抗真菌药物类型的有限性以及各类型均出现耐药现象，研发高效、抗菌谱广、对耐药菌有效的抗真菌新药已迫在眉睫，并具有重要的社会意义和应用价值。[0003]真菌与哺乳动物同属真核生物，真菌细胞膜的构成需要麦角固醇，而哺乳动物细胞物构成需要胆固醇，这是二者之间的最显著区别(Watt,K.；Manzoni,P.；Cohen‑Wolkowiez,M.；Rizzollo,S.；Boano,E.；Jacqz‑Aigrain,E.；BenjaminJ