一种三氮唑-异烟酸类化合物及其制备方法和应用.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114920726A(43)申请公布日2022.08.19(21)申请号202210621371.6(22)申请日2022.06.01(71)申请人郑州大学地址450001河南省郑州市高新技术开发区科学大道100号(72)发明人黄利华符运栋李冉黄明杰宋亭谕李远洋高北岭(74)专利代理机构郑州意创知识产权代理事务所(特殊普通合伙)41138专利代理师张江森(51)Int.Cl.C07D401/04(2006.01)A61P35/00(2006.01)权利要求书2页说明书20页(54)发明名称一种三氮唑-异烟酸类化合物及其制备方法和应用(57)摘要本发明公开了一种三氮唑‑异烟酸类化合物，该化合物在组蛋白赖氨酸去甲基化酶5B有较好的抑制作用，同时对肿瘤细胞有一定的抑制活性。本发明还公开了上述三氮唑‑异烟酸类化合物的制备方法，由该方法制备得到的上述化合物具有收率高的特点。且反应条件温和，操作简单。本发明还公开了上述三氮唑‑异烟酸类化合物的应用，其可作为活性物质制备具有抗肿瘤活性的药物。CN114920726ACN114920726A权利要求书1/2页1.一种三氮唑‑异烟酸类化合物，其特征在于，具有结构通式Ⅰ其中，R为取代酮基或取代磺酰基；所述取代酮基或取代磺酰基的取代基为烷基取代芳香基、烷氧基取代芳香基、卤代芳香基、含N不饱和杂环基、C1‑C10饱和烷烃。2.如权利要求1所述的三氮唑‑异烟酸类化合物，其特征在于，所述烷基取代芳香基的取代基为C1‑C6饱和烷基，所述烷氧基取代芳香基的取代基为C1‑16烷氧基；所述含N不饱和杂环基为吡啶基、嘧啶基、吗啉基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基。3.如权利要求2所述的三氮唑‑异烟酸类化合物，其特征在于，所述R为4.如权利要求1至3任一项所述的三氮唑‑异烟酸类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)冰浴条件下，将化合物1溶于溶剂A中，加入碱性物质A混合物进行搅拌反应，然后向所述混合物中加入化合物2R1‑羰酰氯或R1‑磺酰氯反应过夜，得到化合物3；其中R1为如权利2CN114920726A权利要求书2/2页要求1至3任一项所述的取代酮基或取代磺酰基的取代基；(2)在步骤(1)得到的化合物3中加入溶剂B，在氯化氢的乙酸乙酯溶液的作用下，室温反应过夜，得到化合物4；(3)冰浴条件下，将步骤(2)得到的化合物4加入到盐酸溶液中进行搅拌反应，然后向上述反应体系中依次加入NaNO2水溶液、NaN3水溶液，室温搅拌反应得到化合物5；(4)向步骤(3)得到的化合物5中加入2‑((三甲基甲硅烷基)乙炔基)异烟酸甲酯，然后依次加入DMF、水混合得到混合物，然后向所述混合物中加入五水硫酸铜和抗坏血酸钠，反应得到化合物6；(5)将步骤(4)得到的化合物6溶于水、四氢呋喃的混合溶液中，在碱性物质B的作用下进行室温搅拌，反应得到化合物Ⅰ。5.如权利要求3所述的三氮唑‑异烟酸类化合物的制备方法，其特征在于，所述合成路线A中，步骤(1)的溶剂A选自四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二氧六环中的一种或多种；所述步骤(2)的溶剂B选自四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿中的一种或多种。6.如权利要求3所述的三氮唑‑异烟酸类化合物的制备方法，其特征在于，所述合成路线A中，步骤(1)的碱性物质A选自三乙胺、N,N‑二异丙基乙基胺、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；所述步骤(5)中的碱性物质B选自碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种。7.如权利要求1至3任一项所述的三氮唑‑异烟酸类化合物的应用，其特征在于，所述三氮唑‑异烟酸类化合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。8.如权利要求7所述的三氮唑‑异烟酸类化合物的应用，其特征在于，所述肿瘤为乳腺癌、胃癌、前列腺癌、骨髓癌。9.如权利要求8所述的三氮唑‑异烟酸类化合物的应用，其特征在于，所述三氮唑‑异烟酸类化合物能够抑制所述肿瘤中的组蛋白赖氨酸去甲基化酶5B的表达。3CN114920726A说明书1/20页一种三氮唑‑异烟酸类化合物及其制备方法和应用技术领域[0001]本发明涉及药物化学领域，涉及一种三氮唑‑异烟酸类化合物及其制备方法和应用。背景技术[0002]恶性肿瘤现已严重威胁人类健康与生命，根据世界卫生组织统计的全球人类癌症数据显示，每年因癌症死亡病例高达800多万，且该数据不断的增加。其中肺癌是全球发病率最高的癌症，其死亡率也远高于其他癌症。[0003]组蛋白赖氨酸去甲基化酶(Histonelysinedemethylases,KDM)分为两组：FAD依赖的单胺氧化去甲基酶(赖氨酸特异性去甲基酶，LSD1；也称为KDM1)和Fe(II)/α‑酮戊二酸依赖的去甲基酶(jumonjiC结构域组蛋