三氮唑四嗪类化合物及其制备方法、应用.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115974892A(43)申请公布日2023.04.18(21)申请号202211684455.0C07D403/04(2006.01)(22)申请日2022.12.27C07D403/14(2006.01)C07D409/14(2006.01)(71)申请人四川大学华西医院C07F5/02(2006.01)地址610000四川省成都市武侯区国学巷37号(72)发明人吴昊星杨豪杰孙洪宝袁芳杨成(74)专利代理机构成都云纵知识产权代理事务所(普通合伙)51316专利代理师刘沙粒伍星(51)Int.Cl.C07D495/04(2006.01)G01N33/68(2006.01)G01N33/58(2006.01)A61K49/00(2006.01)权利要求书3页说明书21页附图5页(54)发明名称三氮唑四嗪类化合物及其制备方法、应用(57)摘要三氮唑四嗪类化合物及其制备方法、应用，其中，三氮唑四嗪类化合物通过在1,2,4,5‑四嗪的3位或6位上连接取代的1,2,3‑三氮唑，利用三氮唑的吸电能力和空间位阻效应，使得这类三氮唑四嗪化合物在与亲二烯体发生生物正交反应时，能够在取得较快的反应动力学的同时具有更高的稳定性，进而能够作为更加有效的分子探针应用于活细胞成像、生物偶联实验、前药释放等领域。同时，其制备方法不仅反应条件温和，反应时间快且具有较高的收率，而且，基于乙炔基四嗪和叠氮化物的点击化学反应在理论上能够在1,2,3‑三氮唑基团的1位上引入任意的R'基团，从而极大地丰富了能够制备得到的三氮唑四嗪化合物的种类。CN115974892ACN115974892A权利要求书1/3页1.三氮唑四嗪类化合物，其特征在于，其结构式如式I所示：式I中，R选自取代或未取代的苯基，C1～C10链状烷基，C1～C10链状醚基，C1～C10链状羟基，C1～C10链状酯基，C1～C10链状羧基，杂原子为硫、氧或氮的C4～C7杂环状烷基，杂原子为硫、氧或氮的C4～C6杂芳基；R'选自取代或未取代的苯基，苄基，杂原子为硫、氧或氮的C4～C6杂芳基，C1～C10链状烷基，C1～C10链状醚基，C1～C10链状羟基，C1～C10链状酯基，C1～C10链状羧基，杂原子为硫、氧或氮的C4～C7杂环状烷基，PEG1～PEG10烷基链，PEG1～PEG10的生物素，PEG1～PEG10的脂质酰胺，取代基胆碱，二棕榈酰基磷脂酰基，三乙酸四氮杂环十二烷，双吖丙啶。2.根据权利要求1所述的三氮唑四嗪类化合物，其特征在于，R选自取代或未取代的苯基，C1～C4链状烷基，C1～C4链状醚基，C1～C4链状酯基，杂原子为硫、氧或氮的C4～C7杂环状烷基。3.根据权利要求1所述的三氮唑四嗪类化合物，其特征在于，R'选自取代或未取代的苯基，苄基，C1～C4链状酯基，PEG1～PEG4烷基链，PEG1～PEG4的生物素，PEG1～PEG4的脂质酰胺，取代基胆碱，二棕榈酰基磷脂酰基，双吖丙啶。4.根据权利要求1～3中任一项所述的三氮唑四嗪类化合物，其特征在于，所述三氮唑四嗪类化合物的结构选自：2CN115974892A权利要求书2/3页3CN115974892A权利要求书3/3页5.根据权利要求1～4中任一项所述的三氮唑四嗪类化合物，其特征在于，所述三氮唑四嗪类化合物的F取代为18F。6.用于制备如权利要求1～5中任一项所述的三氮唑四嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：向DMF水溶液加入乙炔基四嗪CuSO4，三(3‑羟丙基三唑基甲基)胺，维生素C钠，搅拌均匀后得到第一溶液，向所述第一溶液中加入叠氮化物N3‑R'，搅拌反应后得到所述三氮唑四嗪类化合物。7.根据权利要求6所述的三氮唑四嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述乙炔基四嗪与三(3‑羟丙基三唑基甲基)胺的反应当量比为10:1～20:1。8.根据权利要求6所述的三氮唑四嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述乙炔基四嗪的制备方法包括以下步骤：在惰性气体保护下，向含有钯催化剂和铜试剂的1,4‑二氧六环溶液中加入硫甲基四嗪和炔基锡试剂反应后得到TMS炔基四嗪将TMS炔基四嗪溶解于MeOH后，加入碳酸钾，脱保护后得到所述乙炔基四嗪。9.根据权利要求8所述的三氮唑四嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂为20mol％的PdCl2(PPh3)2，所述铜试剂为CuI，CuI的用量为2当量，所述硫甲基四嗪和炔基锡试剂的反应当量比为1:2～1:3。10.根据权利要求1～5中任一项所述的三氮唑四嗪类化合物作为分子探针在生物正交化学中的应用。4CN115974892A说明书1/21页三氮唑四嗪类化合物及其制备方法、应用技术领域[0001]本发明涉及分子探针领域，具体