一种四氢苄基异喹啉类化合物的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114716375A(43)申请公布日2022.07.08(21)申请号202210368376.2(22)申请日2017.08.25(66)本国优先权数据201610741086.22016.08.26CN(62)分案原申请数据201710740406.72017.08.25(71)申请人四川科瑞德制药股份有限公司地址646100四川省泸州市泸县泸州国家高新区医药产业园(72)发明人秦勇傅霖宿磊陈刚李晓莉(74)专利代理机构北京坦路来专利代理有限公司11652专利代理师汪送来(51)Int.Cl.C07D217/20(2006.01)权利要求书4页说明书12页(54)发明名称一种四氢苄基异喹啉类化合物的制备方法(57)摘要一种四氢苄基异喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括向含有式(I)化合物的混合物中加入特定的手性有机酸成盐的步骤，所制得的式(I)化合物产品在保证高产率的同时，大幅度提高了化学纯度和光学纯度，有利于米库氯铵或顺苯磺酸阿曲库铵成品合成过程中总收率的提高和产品质量的控制，为提高成品药的安全性和有效性提供了有力的保障，适于工业化生产。CN114716375ACN114716375A权利要求书1/4页1.一种式(I)化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括向含有式(I)化合物的混合物中加入手性有机酸成盐的步骤，其中，所述手性有机酸选自D‑酒石酸、D‑苹果酸、D‑天冬氨酸、D‑谷氨酸、D‑扁桃酸、N‑乙酰‑D‑谷氨酸、D‑焦谷氨酸、D‑奎宁酸、D‑樟脑磺酸、D‑樟脑酸、二乙酰基‑D‑酒石酸中的至少一种；R1、R2各自独立地选自氢、羟基、卤素、任选被卤素取代的烷氧基、任选被卤素取代的烷基、任选被烷基取代的氨基、环烷基氧基；可选地，所述烷基为C1～C6烷基，所述烷氧基为C112～C6烷氧基，所述环烷氧基为C3～C6环烷氧基；可选地，R、R各自独立地选自氢、羟基、卤素、1212(C1‑C6)烷氧基；可选地，R、R各自独立地选自羟基或C1～C6烷氧基；可选地，R、R各自独立地为C1～C3烷氧基；a选自0～4之间的整数，可选地，a为2或3；b选自0～5之间的整数，可选地，b为2或3；可选地，所述混合物中还含有式(III)化合物，2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)化合物为式(I‑1)化合物，式(III)化合物为式(III‑1)化合物：3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)化合物为式(I‑2)化合物，式(III)化合物为式(III‑2)化合物，2CN114716375A权利要求书2/4页4.根据权利要求1～3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括向所述混合物中加入成盐溶剂和手性有机酸成盐，析晶，过滤，滤饼加水或不加水，加碱液调节pH，用萃取溶剂萃取，有机相除去溶剂，制得式(I‑1)化合物；可选地，所述方法还包括在所述有机相除去溶剂的步骤后加入重结晶溶剂进行重结晶的步骤。5.根据权利要求1～4中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述手性有机酸选自D‑酒石酸、D‑苹果酸、D‑扁桃酸、D‑樟脑酸、二乙酰基‑D‑酒石酸中的至少一种；所述成盐溶剂选自醇类、酯类、乙腈、四氢呋喃；可选地，所述成盐溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种；所述萃取溶剂选自醇类、醚类、酮类、酯类、烷烃类、卤代烷烃类、芳香烃类、四氢呋喃、二硫化碳中的至少一种；可选地，所述萃取溶剂为选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙醚、甲基乙基醚、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二硫化碳中的至少一种；可选地，所述萃取溶剂选自乙酸乙酯和二氯甲烷中的至少一种；所述重结晶溶剂选自醇类、醚类、酮类、酯类、烷烃类、卤代烷烃类、芳香烃类、四氢呋喃、二硫化碳、乙腈中的至少一种；可选地，所述重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、石油醚、乙酸乙酯、正戊烷、环己烷、正辛烷、正庚烷、正己烷、乙腈、丙酮、丁酮中的至少一种；所述手性有机酸与式(I)化合物的物质的量之比≥1:1；可选地，所述手性有机酸与式(I)化合物的物质的量之比为1:1～2:1；所述碱液选自NaOH、KOH中至少一种的水溶液；所述pH≥7。6.根据权利要求1～5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括：在催化剂的存在下，式(IV)化合物与甲酸和反应物A的混合溶液在反应溶剂中反应生成式(I)化合物的反应液，分出有机相，得到的有机相除去溶剂后，残留物加入成盐溶剂和手性有机酸成盐，析晶，过滤，滤饼加水或不加水，加碱液调节pH，用萃取溶剂萃取，得到的有机相除去溶剂，任选地加入重结晶溶剂重结晶，制得式(I)化合物，3CN114716375A权利要求