一种三氟苯嘧啶的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111592539A(43)申请公布日2020.08.28(21)申请号202010498427.4(22)申请日2020.06.03(71)申请人江西农业大学地址330045江西省南昌市昌北经济技术开发区志敏大道1101号(72)发明人彭大勇李保同史云莲石绪根汤丽梅彭文文(74)专利代理机构北京清亦华知识产权代理事务所(普通合伙)11201代理人何世磊(51)Int.Cl.C07D471/04(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图2页(54)发明名称一种三氟苯嘧啶的制备方法(57)摘要本发明公开了一种三氟苯嘧啶的制备方法，包括以下步骤：(1)取2-(3-(三氟甲基)苯基)丙二酸酯30～35份和N-(吡啶-5-基甲基)吡啶-2-胺15～20份，将二者溶于溶剂中，加入催化剂，在微波条件下密封搅拌反应，得粗品；(2)将所述粗品减压除去所述溶剂，再加入乙酸乙酯搅拌均匀，利用硅胶柱层析，得所述三氟苯嘧啶。本发明利用2-(3-(三氟甲基)苯基)丙二酸酯和N-(吡啶-5-基甲基)吡啶-2-胺直接在催化剂和微波条件下反应，反应流程仅为一步，大大缩短了反应流程，提高了三氟苯嘧啶的收率。CN111592539ACN111592539A权利要求书1/1页1.一种三氟苯嘧啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)取2-(3-(三氟甲基)苯基)丙二酸酯30～35份和N-(吡啶-5-基甲基)吡啶-2-胺15～20份，将二者溶于溶剂中，加入催化剂，在微波条件下密封搅拌反应，得粗品；(2)将所述粗品减压除去所述溶剂，再加入乙酸乙酯搅拌均匀，利用硅胶柱层析，得所述三氟苯嘧啶。2.根据权利要求1所述的三氟苯嘧啶的制备方法，其特征在于，所述2-(3-(三氟甲基)苯基)丙二酸酯为2-(3-(三氟甲基)苯基)丙二酸二甲酯、2-(3-(三氟甲基)苯基)丙二酸二乙酯、2-(3-(三氟甲基)苯基)丙二酸二丙酯、2-(3-(三氟甲基)苯基)丙二酸二苯酯、2-(3-(三氟甲基)苯基)丙二酸二-(2,4,6-三氯)苯酯、2-(3-(三氟甲基)苯基)丙二酸叔丁酯、2-(3-(三氟甲基)苯基)丙二酸二己酯、2-(3-(三氟甲基)苯基)丙二酸二丁酯、2-(3-(三氟甲基)苯基)丙二酸二异丙酯中的任意一种。3.根据权利要求1所述的三氟苯嘧啶的制备方法，其特征在于，所述溶剂为N-甲基咪唑或甲苯。4.根据权利要求1所述的三氟苯嘧啶的制备方法，其特征在于，所述催化剂为N,N'-二环己基碳二亚胺，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，N,N'-羰基二咪唑，6-氯-1-羟基-苯并-三氮唑，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯，四甲基氯代脲六氟磷酸酯，3-(二乙氧基磷酰基)-氧-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮中的任意一种。5.根据权利要求1或4所述的三氟苯嘧啶的制备方法，其特征在于，所述催化剂的用量为20～30份，所述溶剂为每150～160g溶质加入1L所述溶剂。6.根据权利要求1所述的三氟苯嘧啶的制备方法，其特征在于，所述微波条件为2～6GHz的微波环境，所述搅拌以100～500r/min持续30min。7.根据权利要求1所述的三氟苯嘧啶的制备方法，其特征在于，所述减压除去所述溶剂的步骤包括：将所述粗品置于60～70℃的油浴锅中，保持环境真空度为50mmHg以上，持续60min。8.根据权利要求7所述的三氟苯嘧啶的制备方法，其特征在于，所述环境真空度为从50mmHg开始，以0.5～2mmHg/min的速率提高所述环境真空度，直至所述环境真空度达到100mmHg为止。9.根据权利要求1所述的三氟苯嘧啶的制备方法，其特征在于，所述柱层析采用100g硅胶，采用的流动相为乙酸乙酯、氯仿或甲醇。2CN111592539A说明书1/5页一种三氟苯嘧啶的制备方法技术领域[0001]本发明涉及化工合成技术领域，特别是涉及一种三氟苯嘧啶的制备方法。背景技术[0002]三氟苯嘧啶(Pemetrexeddisodium)，化学名为3,4-二氢-2,4-二氧代-1-(嘧啶-5-基甲基)-3-(α,α,α-三氟间甲苯基)-2H-吡啶并[1,2-α]嘧啶-1-鎓-3-盐，其结构式如下1式所示：[0003][0004]三氟苯嘧啶是由美国杜邦公司开发的防治水稻稻飞虱，作用于昆虫烟碱型乙酰胆碱受体。[0005]目前，三氟苯嘧啶一般以间碘三氟甲苯和丙二酸二乙酯为原料，经乌尔曼反应、酯水解，合成活性酯，与取代2-氨基吡啶环合生成介离子化合物1，其合成路线如下式所示：[0006][0007]现有的三氟苯嘧啶合成过程中，由于经过了酯水解，生成活性酯等繁琐