一种异噁唑啉类驱虫药的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111675667A(43)申请公布日2020.09.18(21)申请号202010711488.4(22)申请日2020.07.22(71)申请人天津市中升挑战生物科技有限公司地址300000天津市西青区张家窝镇张家窝工业区汇源路16号(72)发明人张永赞崔志刚任连泉程雪娇姜艳华刘紫薇张磊陈明霞(74)专利代理机构天津市尚文知识产权代理有限公司12222代理人郭平平(51)Int.Cl.C07D261/04(2006.01)A01N43/80(2006.01)A01P17/00(2006.01)权利要求书2页说明书6页附图1页(54)发明名称一种异噁唑啉类驱虫药的制备方法(57)摘要本发明属于化学药物合成技术领域，尤其涉及一种异噁唑啉类驱虫药的制备方法，其特征在于该异噁唑啉类驱虫药为氟雷拉纳，将中间体I在同一反应容器内依次进行酰胺化缩合反应、取代反应、关环反应；反应完成后倒入水中，搅拌，过滤，得到的固体经重结晶后得到产物。本发明的有益效果是：该方法使用一种溶剂一锅法合成氟雷拉纳，减少了合成过程的工艺操作，缩短了处理时间和反应时间，同时提高了产品收率，适合大生产。CN111675667ACN111675667A权利要求书1/2页1.一种异噁唑啉类驱虫药的制备方法，其特征在于该异噁唑啉类驱虫药为氟雷拉纳，其结构式如化合物1所示，包括如下制备步骤：将中间体I在同一反应瓶内依次进行酰胺化缩合反应、取代反应、关环反应，反应完成后倒入水中，搅拌过滤，得到的固体经重结晶后得到化合物1；其合成路线为：酰胺化缩合反应：将中间体I、缩合剂、中间体II、有机碱加入反应容器中，在溶剂中进行反应，反应过程中用TLC检测反应进行的程度；取代反应：中间体I反应完成后向上述反应溶液中加入NCS，进行反应，反应过程中用TLC检测反应进行的程度；关环反应：产物1反应完成后向取代反应所得混合溶液中加入中间体III进行反应，反应过程中用TLC检测反应进行的程度。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于以中间体I为1.0当量，各反应物的摩尔比例分别为：NCS1.1～1.5，中间体II1.1～1.5，有机碱2.0～3.5，缩合剂1.1～2.5，中间体III1.1～1.5。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述取代反应中，将NCS溶解在溶剂中缓慢滴加到酰胺化缩合反应得到的混合溶液中。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于TLC检测使用的展开剂及体积比为PE:EA＝1:1。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于各步骤的反应温度为20～30℃。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于酰胺化缩合反应中，所述缩合剂为DCC、BOP-Cl、PYBOP、CDI、DIC、HOBt与EDC盐酸盐、HATU、HBTU、TBTU中的一种。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于酰胺化缩合反应中，所述有机碱为Et3N、吡啶、DMAP、DIEA中的一种。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应过程使用的溶剂为DMF、乙腈、二氯甲烷、DMSO、NMP、DMA中的一种。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于重结晶使用的溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、2CN111675667A权利要求书2/2页异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、正己烷、正庚烷、水、丙酮、甲苯、石油醚、乙酸乙酯中的至少一种。3CN111675667A说明书1/6页一种异噁唑啉类驱虫药的制备方法技术领域[0001]本发明属于化学药物合成技术领域，尤其涉及一种异噁唑啉类驱虫药的制备方法。背景技术[0002]Fluralaner(氟雷拉纳)，2014年已作为杀虫类兽药(商品名Bravecto)在欧美市场销售，主要用于动物体内外杀虫，上市的药物成分为R和S构型的混合物，该化合物CAS号：864731-61-3；化学分子式：C22H17Cl2F6N3O3，化学名称为4-[5-(3，5-二氯苯基)-4，5-二氢-5-三氟甲基-3-异恶唑基]-2-甲基-氮-[2-氧代-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]苯甲酰胺，是一类很有效的杀虫活性化合物；Fluralaner是最早并且是唯一一种能够快速有效杀灭虱子和跳蚤的兽用医疗用品，对哺乳动物安全、杀虫活性较高、且广谱的新型异恶唑啉类动物杀虫剂。其作为最新一代的兽药，国内并没有相关的学术研究以及商业方面的报道。因此，加强对该类含氟杂环化合物的研究显得尤其重要，可以改善国内动物用药情况，促进国内关于此类药物的开发与研究以及降低药费用具有重大的现实意义。[0003]现有技术中提供了一种氟雷拉纳的合成工艺(湖北工业大学，黄道友，新型兽药Fluralaner的合成工艺研究，2017)，分两步进行，第一步：