一种异噁唑啉类驱虫药的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111689919A(43)申请公布日2020.09.22(21)申请号202010709950.7(22)申请日2020.07.22(71)申请人天津市中升挑战生物科技有限公司地址300000天津市西青区张家窝镇张家窝工业区汇源路16号(72)发明人崔志刚张永赞程雪娇余贵菊姜淋洁韩怡杨雪王猛甄盼盼罗潇(74)专利代理机构天津市尚文知识产权代理有限公司12222代理人郭平平(51)Int.Cl.C07D261/04(2006.01)A01N43/80(2006.01)A01P17/00(2006.01)权利要求书2页说明书8页附图1页(54)发明名称一种异噁唑啉类驱虫药的合成方法(57)摘要本发明属于化学药物合成技术领域，尤其涉及一种异噁唑啉类驱虫药的合成方法，其特征在于该异噁唑啉类驱虫药为氟雷拉纳，将中间体I在同一反应容器内依次进行取代反应、加成环合反应、酰胺化缩合反应；反应完成后加水过滤，得到的固体依次经重结晶、过滤、晾干后得到产物。本发明的有益效果是：该方法使用一种溶剂一锅法合成氟雷拉纳，减少了合成过程的工艺操作，缩短了处理时间和反应时间，同时提高了产品收率，适合大生产。CN111689919ACN111689919A权利要求书1/2页1.一种异噁唑啉类驱虫药的合成方法，其特征在于该异噁唑啉类驱虫药为氟雷拉纳，其结构式如化合物1所示，包括如下操作步骤：将中间体I在同一反应容器内依次进行取代反应、加成环合反应、酰胺化缩合反应；反应完成后倒入水中搅拌过滤，得到的固体依次经重结晶、过滤、晾干后得到化合物1，其合成路线为：取代反应：中间体I与NCS在溶剂中进行反应，反应过程中用TLC检测反应进行的程度；加成环合反应：至中间体I反应完成后，在上述混合物中加入中间体II、有机碱进行反应，反应过程中用TLC检测反应进行的程度；2CN111689919A权利要求书2/2页酰胺化缩合反应：至产物1反应完成后，在所得混合物中加入中间体III、缩合剂，在有机碱条件下反应，反应过程中用TLC检测反应进行的程度。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于以中间体I为1.0当量，各反应物的摩尔比例分别为NCS1.1～1.5，中间体II1.1～1.5，有机碱2.0～3.5，缩合剂1.1～2.5，中间体III1.1～1.5。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述取代反应中，将NCS缓慢加入中间体1的溶剂中。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述加成环合反应中，将有机碱溶解在溶剂中缓慢滴加到含有中间体II的混合溶液中。5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于TLC检测使用的展开剂及体积比为PE:EA＝5:1。6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于各步骤的反应在常温下进行。7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于酰胺化缩合反应中，所述缩合剂为DCC、BOP-Cl、PYBOP、CDI、DIC、HATU、HBTU、HOBt与EDC盐酸盐、TBTU中的一种；酰胺化缩合反应中，所述有机碱为Et3N、吡啶、DMAP、DIPEA中的一种。8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于反应使用的溶剂为DMF、乙腈、二氯甲烷、DMSO、NMP、DMA中的一种。9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于重结晶使用的溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、正己烷、正庚烷、水、丙酮、甲苯、石油醚、乙酸乙酯中的至少一种。3CN111689919A说明书1/8页一种异噁唑啉类驱虫药的合成方法技术领域[0001]本发明属于化学药物合成技术领域，尤其涉及一种异噁唑啉类驱虫药的合成方法。背景技术[0002]氟雷拉纳是异恶唑啉类有机化合物，可作为一种广谱性杀虫剂，对蜱目、蚤目、虱目、半翅目和双翅目等害虫均具有良好的杀虫活性，其毒力高于或与常用杀虫剂相当。氟雷拉纳不仅与现有杀虫剂无显著的交互抗性，甚至对部分抗性害虫也具有较好的杀虫活性。氟雷拉纳作为原料药在市场中需求大，但价格相对较贵，工艺也待简化。[0003]现有技术中提供了一种氟雷拉纳的合成工艺(湖北工业大学，黄道友，新型兽药Fluralaner的合成工艺研究，2017)，分两步进行，第一步：向烧瓶中加入碘化钾与过硫酸氢钾复合盐，加水溶解，再加入中间体III和中间体II，室温搅拌反应4h，TLC检测反应完后，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，旋干，最后柱层析分离得产物1，产率65.0％，纯度95.6％；第二步：向烧瓶中加入中间体I和氢氧化钠，加入水搅拌，50℃反应10分钟，将第一步的产物与甲苯置于恒压滴定漏斗中，滴加到上述溶液中，滴加完保温50℃反应2小时，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液