一种2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111777549A(43)申请公布日2020.10.16(21)申请号202010645607.0(22)申请日2020.07.07(71)申请人中瀚（齐河县）生物医药科技有限公司地址251100山东省德州市齐河县齐鲁高新技术开发区齐鲁科技小镇加速器3号楼A座6楼(72)发明人魏金建孙洪宜黄晓莹裴超(74)专利代理机构济南圣达知识产权代理有限公司37221代理人王磊(51)Int.Cl.C07D213/64(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图2页(54)发明名称一种2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺(57)摘要本发明公开了一种2‑甲氧基‑3‑溴‑5‑氟吡啶的合成工艺，包括如下步骤：将2‑甲氧基‑5‑氨基吡啶溶于酸，加入亚硝酸或亚硝酸盐制得重氮化中间态，再与氟化试剂反应获得2‑甲氧基‑5‑氟吡啶；将2‑甲氧基‑5‑氟吡啶与溴代试剂进行溴代反应，获得2‑甲氧基‑3‑溴‑5‑氟吡啶。本发明提供的合成工艺原料廉价易得、反应条件温和、高收率、易于工业化生产等优点。CN111777549ACN111777549A权利要求书1/1页1.一种2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺，其特征是，包括如下步骤：将2-甲氧基-5-氨基吡啶溶于酸，加入亚硝酸或亚硝酸盐制得重氮化中间态，再与氟化试剂反应获得2-甲氧基-5-氟吡啶；将2-甲氧基-5-氟吡啶与溴代试剂进行溴代反应，获得2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶。2.如权利要求1所述的2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺，其特征是，所述酸为盐酸、硝酸或硫酸。3.如权利要求1所述的2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺，其特征是，所述亚硝酸盐为亚硝酸钠或亚硝酸钾。4.如权利要求1所述的2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺，其特征是，所述氟化试剂为四氟硼酸、氟硼酸或四氟硼酸钠。5.如权利要求1所述的2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺，其特征是，制备的2-甲氧基-5-氟吡啶的过程为：将2-甲氧基-5-氨基吡啶与酸混合，降温至0～5℃，滴加亚硝酸或亚硝酸盐进行反应，在升高温度至室温，加入氟化试剂，升温至35～45℃进行反应。6.如权利要求1所述的2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺，其特征是，溴代反应的条件为：反应温度为20～90℃，反应时间为2～6h。7.如权利要求1所述的2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺，其特征是，溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺或液溴。8.如权利要求1所述的2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺，其特征是，采用2-甲氧基-5-硝基吡啶，加入还原剂进行硝基还原反应获得2-甲氧基-5-氨基吡啶。9.如权利要求8所述的2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺，其特征是，硝基还原反应的条件为：反应温度为20～90℃，反应时间为2～6h。10.如权利要求8所述的2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺，其特征是，还原剂为钯碳、还原铁粉、还原锌粉或水合肼。2CN111777549A说明书1/5页一种2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺技术领域[0001]本发明属于有机合成领域，涉及医药中间体的合成，具体涉及一种2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺。背景技术[0002]公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。[0003]2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶是重要的医药中间体，为第二代TRK抑制剂LOXO-195的重要片段。现国内外针对该靶点的新药研发正处于快速发展阶段，未来对该中间体具有大量的需求。据本发明的发明人研究了解，目前仅有一篇专利(PCTInt.Appl.,2011006074)报道了该中间体的合成。专利中以价格昂贵的3-溴-5-氟-2-羟基吡啶和碘甲烷为起始原料，以甲苯为溶剂，在碳酸银作用下反应，收率仅为44％。该路线虽然只有一步反应，但是后处理需要柱层析，加之起始原材料价格昂贵，收率较低，导致2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成所需成本很高。发明内容[0004]为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一种2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺，该合成工艺具有原料廉价易得、反应条件温和、高收率、易于工业化生产等优点。[0005]为了实现上述目的，本发明的技术方案为：[0006]一种2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺，包括如下步骤：[0007]将2-甲氧基-5-氨基吡啶溶于酸，加入亚硝酸或亚硝酸盐制得重氮化中间态，再与氟化试剂反应获得2-甲氧基-5-氟吡啶；[0008]将2-甲氧基-5-氟吡啶与溴代试剂进行溴代反应，获得2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶。[