一种3,4-二氟-2-甲氧基-吡啶的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114349691A(43)申请公布日2022.04.15(21)申请号202210081828.9(22)申请日2022.01.25(71)申请人阿里生物新材料（常州）有限公司地址213164江苏省常州市武进国家高新技术产业开发区人民东路158号1号楼322实验室(72)发明人许义波代良月戴红升(51)Int.Cl.C07D213/64(2006.01)权利要求书2页说明书5页附图1页(54)发明名称一种3,4-二氟-2-甲氧基-吡啶的合成方法(57)摘要本发明属于化学中间体合成技术领域，涉及一种3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑吡啶的合成方法。本发明以化合物A作为基础原料，依次通过亲电取代，亲核取代，脱BOC基团，席曼反应从而制备得到3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑吡啶，合成过程中整体的收率高，纯度高，且经济可行。CN114349691ACN114349691A权利要求书1/2页1.一种3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑吡啶的合成方法，其特征在于，该合成方法包括如下步骤：（1）将化合物A、四氢呋喃放入反应器中，氮气保护，降温至‑80～‑75℃，加入正丁基锂，保温，再将碘溶于四氢呋喃，加入，保温反应，得化合物B；（2）将化合物B、碳酸铯、氨基甲酸叔丁酯、4,5‑双二苯基膦‑9,9‑二甲基氧杂蒽、三(二亚苄基丙酮)二钯、1,4‑二氧六环放入反应器中，氮气保护，加热至85～90℃，反应，得化合物C；（3）将化合物C、盐酸甲醇溶液混合，在60～65℃反应，得化合物D（4）将化合物D、氟硼酸在30～35℃搅拌，降温至10℃，加入亚硝酸钠水溶液，搅拌反应，即得3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑吡啶2CN114349691A权利要求书2/2页。2.根据权利要求1所述的3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑吡啶的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中化合物A、碘的质量比为1:1.5～2.5，化合物A、正丁基锂的固液g/mL比为1:3。3.根据权利要求1所述的3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑吡啶的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中化合物B、碳酸铯、氨基甲酸叔丁酯、4,5‑双二苯基膦‑9,9‑二甲基氧杂蒽、三(二亚苄基丙酮)二钯的质量比为8:20～25:4:0.7:0.9。4.根据权利要求1所述的3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑吡啶的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中盐酸甲醇溶液的浓度为2mol/L，化合物C、盐酸甲醇溶液的固液g/mL比为1:5。5.根据权利要求1所述的3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑吡啶的合成方法，其特征在于，所述步骤（4）中化合物D、氟硼酸及亚硝酸钠的质量比为2:8～9:1。3CN114349691A说明书1/5页一种3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑吡啶的合成方法技术领域[0001]本发明属于化学中间体合成技术领域，涉及一种3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑吡啶的合成方法。背景技术[0002]吡啶类化合物是一类重要的精细化工中间体，由于氟原子的特殊性质及含氟医药和农药在性能上具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等优点，其中含氟吡啶化合物广泛应用于合成抗生素、治疗心血管疾病药物、农用杀虫剂、杀菌剂和除草剂等。[0003]含氟吡啶类化合物的发展非常迅速，已成为医药、农药工业的一个发展方向，并带动着吡啶类有机中间体的快速发展。利用已知吡啶中间体开发新型化合物，可以缩短开发周期，减少开发费用，使开发出的产品更具竞争力，也是目前国内外研究创制的重要方法之一。同时，探索高效、简单可行的合成工艺，具有重大的现实意义和巨大的经济效益。[0004]3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑吡啶是含氟吡啶类化合物的一种，目前尚未有对其合成的报道，且该化合物具有较好的应用场景，因此亟需一种经济可行的合成方法。发明内容[0005]针对上述的问题，本发明提供了一种合成产率高、纯度好，且实际可行的3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑吡啶的合成方法。[0006]本发明的具体技术方案如下：一种3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑吡啶的合成方法，其特征在于，该合成方法包括如下步骤：（1）将化合物A、四氢呋喃放入反应器中，氮气保护，降温至‑80～‑75℃，加入正丁基锂，保温，再将碘溶于四氢呋喃，加入，保温反应，得化合物B；（2）将化合物B、碳酸铯、氨基甲酸叔丁酯、4,5‑双二苯基膦‑9,9‑二甲基氧杂蒽、三(二亚苄基丙酮)二钯、1,4‑二氧六环放入反应器中，氮气保护，加热至85～90℃，反应，得化合物C4CN114349691A说明书2/5页；（3）将化合物C、盐酸甲醇溶液混合，在60～65℃反应，得化合物D（4）将化合物D、氟硼酸在30～35℃搅拌，降温至10℃，加入亚硝酸钠水溶液，搅拌反应，即得3,4‑二氟‑2‑甲氧基‑吡啶。[0007]优选地，所述步骤（1）中化合物A、碘