一种3-氧杂环丁酮的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111925344A(43)申请公布日2020.11.13(21)申请号202010896908.0(22)申请日2020.08.31(71)申请人南京法恩化学有限公司地址210000江苏省南京市栖霞区仙林街道纬地路9号F6幢1001室(72)发明人王坤鹏(74)专利代理机构天津创信方达专利代理事务所(普通合伙)12247代理人段小丽(51)Int.Cl.C07D305/10(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图1页(54)发明名称一种3-氧杂环丁酮的合成方法(57)摘要本发明公开了一种3‑氧杂环丁酮的合成方法，具体涉及以1，3‑二氯丙酮和乙二醇为原料，经过羰基保护反应、关环反应、去保护反应三步高产率合成3‑氧杂环丁酮，本发明提供的一种3‑氧杂环丁酮的制备方法是一种高收率、低成本、环保、易操作、适宜工业化的合成方法。CN111925344ACN111925344A权利要求书1/1页1.一种3-氧杂环丁酮的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1，以1，3-二氯丙酮与乙二醇为原料，进行羰基保护反应得到化合物I；步骤2，步骤1得到的化合物I进行关环反应得到化合物II；步骤3，步骤2得到的化合物II进行去保护反应得到3-氧杂环丁酮。2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1的原料在有机溶剂和酸性催化剂体系中加热回流反应，反应完成后，碱洗催化剂、蒸发有机溶剂得到化合物I。3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述酸性催化剂为硫酸或对甲苯磺酸，所述有机溶剂为苯、甲苯或二甲苯，加热回流温度为80-130℃，加热回流时间为3-20h。4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，1，3-二氯丙酮、乙二醇、酸性催化剂的摩尔比为1：(1-10)：(0.01-0.1)。5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2在碱性水溶液中加热回流进行关环反应，冷却后，利用有机萃取剂萃取、蒸发有机萃取剂得到化合物II。6.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于，当碱性水溶液升温至90-100℃时，滴加化合物I，滴加完成后升温进行回流反应，所述碱性水溶液为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液，所述有机萃取剂为甲基叔丁基醚、甲苯或二氯甲烷。7.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于，回流反应时间为5-20h，化合物I和碱性水溶液中碱性物质的摩尔比为1：(3-10)。8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤3的化合物II在水和催化剂体系中加热反应，反应完成后利用萃取剂萃取、蒸发萃取剂、精馏得到3-氧杂环丁酮。9.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述催化剂为对甲苯磺酸、盐酸、硫酸或磷酸，所述萃取剂为二氯甲烷、甲基叔丁基醚、甲苯、乙酸乙酯或氯仿。10.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于，化合物II和催化剂的摩尔比为1：(0.01-0.1)。2CN111925344A说明书1/5页一种3-氧杂环丁酮的合成方法技术领域[0001]本发明涉及药物化学技术领域，特别是涉及一种3-氧杂环丁酮的合成方法。背景技术[0002]氧杂环丁酮是重要的氧杂环丁烷系列产品，3-氧杂环丁烷在新药研发中应用广泛，因其具有非常特殊的空间构型，能够使溶解度、亲脂性、代谢稳定性等性质发生显著改变。3-氧杂环丁酮是构成氧杂环丁烷体系最基础的高级中间体，也是合成其它氧杂环丁烷体系相当重要的模块。[0003]现在已知的具有很高生物活性并成药的氧杂环丁烷体系的药物有紫衫醇、奥塔诺、奥塞廷。紫杉醇是细胞有丝分裂抑制剂，被用于癌症治疗，于1967年在美国国家癌症研究所被发现。MonroeE.Wall和MansukhC.Wani从太平洋红豆杉(Taxusbrevifolia)的树皮中分离到了这种物质，并命名为紫杉醇(taxol)。奥塔诺是一种抗病毒药物，奥塞廷是一种新氨基酸抗代谢物质。由于紫杉醇具有奇特的抗癌机理，奥塔诺、奥塞廷有特殊的药性，各个国家政府和科研机构进行了大规模合成和研究。对紫衫醇、奥塔诺、奥塞廷的药物构效关系的研究发现，破坏氧杂环丁烷体系会导致药物的活性明显降低，甚至活性消失。这一发现使得药物化学家在新药研发中，越来越多地尝试引入氧杂环丁烷基团来提高药物的活性，增加药物在水中的溶解度，降低药物的毒副作用，提高代谢的稳定性，因此3-氧杂环丁酮作为构成氧杂环丁烷体系最基础的高级中间体，具有非常好的应用前景。[0004]现有技术中3-氧杂环丁酮的合成方法有以下几种：[0005](1)Synlett(1991)11,783-784报道了一种合成3-氧杂环丁酮的方法，合成路线如下：[0006][0007]该合成方法以氯代环氧丙烷为原料，经开环反应、加成反应、环合反应、水解反应和氧化