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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112174823A(43)申请公布日2021.01.05(21)申请号201910585048.6(22)申请日2019.07.01(71)申请人南京富润凯德生物医药有限公司地址210032江苏省南京市高新技术产业开发区药谷大道11号加速器二期09栋1-2层(72)发明人张雷亮石响(51)Int.Cl.C07C69/708(2006.01)C07C67/31(2006.01)C07C45/59(2006.01)C07C49/255(2006.01)C07C41/30(2006.01)C07C43/178(2006.01)C07D305/10(2006.01)权利要求书3页说明书18页(54)发明名称一种合成2,2-二甲基-3-氧杂环丁酮的中间体及其制备方法和应用(57)摘要本发明公开了一种合成2,2-二甲基-3-氧杂环丁酮的中间体及其制备方法和应用,包括以下步骤:以2-氧代-3-苄氧基-丁酸酯(化合物II)为原料,与酮保护试剂反应生成缩酮化合物III;化合物III经过酯基还原生成化合物IV;化合物IV经过脱保护生成化合物V;化合物V与甲基溴化镁/甲基氯化镁经过亲核取代反应生成化合物VI;化合物VI经过关环得到氧杂环丁烷化合物VII;化合物VII脱除苄基保护基得到化合物VIII;最后化合物VIII经过羟基氧化生成化合物I(2,2-二甲基-3-氧杂环丁酮)。该方法操作方便,收率稳定,适合大规模生产。CN112174823ACN112174823A权利要求书1/3页1.结构式(III)的化合物:其中:R1为甲基、乙基或者异丙基;R2,R3同时为甲基、乙基或者R2和R3组合为-CH2CH2-/-CH2CH2CH2-/-CH2CH(CH3)CH2-/-CH2C(CH3)2CH2-。2.一种化合物III的制备方法,其特征在于,包括:其中:R1为甲基、乙基或者异丙基;酸1选用对甲苯磺酸;R2,R3同时为甲基、乙基或者R2和R3组合为-CH2CH2-/-CH2CH2CH2-/-CH2CH(CH3)CH2-/-CH2C(CH3)2CH2-。3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:化合物II制备化合III的步骤中,酮保护试剂为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、甲醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、2-甲基-1,3-丙二醇或者2,2-二甲基-1,3-丙二醇;化合物II、酮保护试剂和酸1的摩尔比范围为1∶1~5∶0.01~0.1;反应温度范围为60~110℃。4.一种权利要求1中的化合物III制备化合物V的方法,其特征在于,包括:其中:R1为甲基、乙基或者异丙基;R2,R3同时为甲基、乙基或者R2和R3组合为-CH2CH2-/-CH2CH2CH2-/-CH2CH(CH3)CH2-/-CH2C(CH3)2CH2-。5.一种权利要求1中的化合物III制备化合物VI的方法,包括:2CN112174823A权利要求书2/3页其中:R1为甲基、乙基或者异丙基;R2,R3同时为甲基、乙基或者R2和R3组合为-CH2CH2-/-CH2CH2CH2-/-CH2CH(CH3)CH2-/-CH2C(CH3)2CH2-。6.一种权利要求1中的化合物III制备化合物I的方法,其特征在于,包括:其中:R1为甲基、乙基或者异丙基;R2,R3同时为甲基、乙基或者R2和R3组合为-CH2CH2-/-CH2CH2CH2-/-CH2CH(CH3)CH2-/-CH2C(CH3)2CH2-。7.根据权利要求4-6中任一项所述的制备方法,其特征在于:化合物III制备化合物IV的步骤中,还原剂1选自四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或者红铝;化合物Ⅲ与还原剂1的摩尔比为1∶0.5~1∶3;反应温度的范围为-10~50℃。8.根据权利要求4-6中任一项所述的制备方法,其特征在于:化合物IV制备化合物V的3CN112174823A权利要求书3/3页步骤中,酸2选自盐酸,硫酸,三氟乙酸或者对甲苯磺酸;化合物IV与酸2的摩尔比范围为1∶1~1∶10;反应温度范围为0~100℃。9.根据权利要求5-6中任一项所述的制备方法,其特征在于:化合物V制备化合物VI的步骤中,化合物V和甲基溴化镁/甲基氯化镁的摩尔比范围为1∶2~1∶6;反应温度范围为-80~50℃。10.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于:化合物VI制备化合物VII的步骤中,所述的碱1选自叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、正丁基锂、二异丙基氨基锂或者氢化钠;所述的磺酰氯/磺酸酐为:对甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、甲磺酸酐或者三氟甲磺酸酐;反应温度范围为-20~60℃。11.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于:化合物VII制备化合物VIII的步骤中,所述的