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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111995588A(43)申请公布日2020.11.27(21)申请号202010903495.4(22)申请日2020.09.01(71)申请人宏冠生物药业有限公司地址314500浙江省嘉兴市桐乡市经济开发区高新西一路518号(72)发明人朱金龙于学彬徐磊杨鑫杰张新丽朱渝峰张旭东(74)专利代理机构杭州斯可睿专利事务所有限公司33241代理人钦荣燕(51)Int.Cl.C07D239/90(2006.01)权利要求书2页说明书5页附图1页(54)发明名称一种6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的合成方法(57)摘要本发明涉及一种重要医药中间体6‑(二溴甲基)‑2‑甲基喹唑啉‑4(3H)‑酮的合成方法。本发明以2,6‑二甲基喹唑啉‑4(3H)‑酮(1)为起始原料,在碱性条件下上Boc保护基制得化合物(2),有效降低了2,6‑二甲基喹唑啉‑4(3H)‑酮的极性,提高了溶解度,同时通过增加位阻效应和电子效应,降低2位甲基的溴代几率;化合物(2)进行溴代反应,高选择性地获得6位甲基二溴代产物(3);最后通过酸性试剂脱去保护基,得到高纯度的6‑(二溴甲基)‑2‑甲基喹唑啉‑4(3H)‑酮。本发明6‑(二溴甲基)‑2‑甲基喹唑啉‑4(3H)‑酮的合成方法,工艺路线简单,操作方便,选择性好,收率高。CN111995588ACN111995588A权利要求书1/2页1.一种6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的合成方法,其特征在于:合成路线如下:第一步:制备叔丁基(2,6-二甲基喹唑啉-4-基)甲酸酯(化合物2)以2,6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物1)为起始原料,在碱性条件下上Boc保护基制得叔丁基(2,6-二甲基喹唑啉-4-基)甲酸酯(化合物2);所述碱选自有机碱或者无机碱;所述有机溶剂选自醇类、醚类、烃类、酮类、酯类中的一种或几种;所述碱与2,6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的摩尔用量比例为0.1:1~8:1;所述Boc2O与2,6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的摩尔用量比例为0.5:1~20:1;反应温度为-20~80℃,反应时间为0.5~6小时;第二步:制备叔丁基(6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4-基)甲酸酯(化合物3)将叔丁基(2,6-二甲基喹唑啉-4-基)甲酸酯(化合物2)进行溴代反应,高选择性地获得叔丁基(6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4-基)甲酸酯(化合物3);所述溴代试剂与叔丁基(2,6-二甲基喹唑啉-4-基)甲酸酯的摩尔用量比例为0.5:1~5:1;反应温度为20~100℃,反应时间为1~16小时;所述有机溶剂选自醇类、醚类、烃类、酮类、酯类中的一种或几种;第三步:制备6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物4)叔丁基(6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4-基)甲酸酯(化合物3)通过酸性试剂脱去保护基,得到高纯度的6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(化合物4);反应温度为0~40℃,反应时间为1~16小时;所述有机溶剂选自醇类、醚类、烃类、酮类、酯类中的一种或几种;所述脱保护基试剂选自有机酸或者无机酸。2.根据权利要求1所述的一种6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的合成方法,其特征在于:第一步反应中所述碱与2,6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的摩尔用量比例为0.9:1~3:1。3.根据权利要求1所述的一种6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的合成方法,其特征在于:第一步反应中所述Boc2O与2,6-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮的摩尔用量比例为0.9:1~4:1。4.根据权利要求1所述的一种6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的合成方法,其特征在于:第一步反应中所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯和DMF中的一种或几种。5.根据权利要求1所述的一种6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的合成方法,其特征在于:第一步反应中所述碱选自氢化钠、氢化钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、正丁基锂、LDA中的一种或几种。6.根据权利要求1所述的一种6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的合成方法,其2CN111995588A权利要求书2/2页特征在于:第二步反应中所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或两种。7.根据权利要求1所述的一种6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的合成方法,其特征在于:第二步反应中所述溴代试剂选自NBS或者液溴。8.根据权利要求1或7所述的一种6-(二溴甲基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的合成方法,其特征在于:第二步反应中所述溴代试剂与叔丁基(2,6-二甲基喹唑啉-4-基)甲