利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111187223A(43)申请公布日2020.05.22(21)申请号202010157569.4(22)申请日2020.03.09(71)申请人沧州那瑞化学科技有限公司地址061108河北省沧州市渤海新区化工产业园区纬二路北侧经五路西侧(72)发明人张少平李培申漆定超于淑玲张月成(74)专利代理机构石家庄国为知识产权事务所13120代理人陈晓彦(51)Int.Cl.C07D239/74(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法(57)摘要本发明涉及药物合成技术领域，具体公开一种拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法。所述拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法为：以邻氨基苯乙酮和氯乙腈为反应原料、酸性离子液体为催化剂、1,4-二氧六环为反应溶剂，在酸性条件下经催化关环反应合成2-氯甲基-4-甲基喹唑啉。本发明原料来源广泛、成本低，安全性高，反应过程易于控制，反应条件要求低，反应产物的收率和纯度高。CN111187223ACN111187223A权利要求书1/1页1.一种利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法，其特征在于：以邻氨基苯乙酮和氯乙腈为反应原料、酸性离子液体为催化剂、1,4-二氧六环为反应溶剂，在酸性条件下经催化关环反应合成2-氯甲基-4-甲基喹唑啉。2.如权利要求1所述的利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法，其特征在于：所述邻氨基苯乙酮和氯乙腈的摩尔比为1:1-1.2。3.如权利要求1所述的利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法，其特征在于：所述酸性离子液体为N-甲基-3-磺丙基咪唑氯盐、N-甲基-3-磺丙基咪唑硫酸氢盐和N-甲基-3-磺丙基咪唑六氟磷酸盐中的一种。4.如权利要求1所述的利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法，其特征在于：所述酸性离子液体的加入量为邻氨基苯乙酮质量的2.5-3.5％。5.如权利要求1所述的利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法，其特征在于：所述1,4-二氧六环的加入量为邻氨基苯乙酮质量的40-50％。6.如权利要求1所述的利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法，其特征在于：所述反应的温度为5-10℃；和/或所述酸性条件是通过向反应体系中滴加无机酸溶液来维持的。7.如权利要求6所述的利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法，其特征在于：所述无机酸溶液为25-35wt％的盐酸溶液，所述盐酸滴加完成后继续反应15-20h。8.如权利要求1所述的利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法，其特征在于：还包括在反应完成后进行结晶，具体结晶操作为：向反应体系中加入温度为0-10℃、浓度为8-12wt％的氨水，保持10℃以下进行搅拌结晶，过滤，得到的滤饼溶解在二氯甲烷中再进行重结晶。9.如权利要求8所述的利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法，其特征在于：所述氨水的加入量为所述反应体系体积的1.5-2.5倍。10.如权利要求8所述的利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法，其特征在于：所述二氯甲烷的用量为2-3ml/g滤饼。2CN111187223A说明书1/4页利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法技术领域[0001]本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法。背景技术[0002]利拉利汀(linagliptin)是德国勃林格殷格翰制药开发的新型降糖药，于2011年获美国FDA批准上市，其降血糖作用非常显著，且具有不影响体重和不增加低血糖风险的优势。[0003]2-氯甲基-4-甲基喹唑啉是合成利拉利汀的重要中间体，目前，已公开报道的合成工艺有以下三种：1)以邻氨基苯乙酮和盐酸羟胺为起始原料经缩合反应得到1-(2-氨基苯基)-1-乙酮肟，1-(2-氨基苯基)-1-乙酮肟再与氯乙酰氯反应环合得到2-氯甲基-4-甲基喹唑啉-3-氧化物，最后经三氯化磷还原得最终产品2-氯甲基-4-甲基喹唑啉；2)以5-甲基-1H-苯并[E][1,4]二氮杂卓-2(3H)-酮为初始原料与三氯氧磷反应制得2-氯甲基-4-甲基喹唑啉；3)以邻氨基苯乙酮和氯乙腈为起始原料，采用氯化氢催化关环的方法合成2-氯甲基-4-甲基喹唑啉。其中前两种合成方法中都用到剧毒品(三氯化磷和三氯氧磷)，不利用安全生产，且原料昂贵，合成产物收率低，第三种合成方法合成路线短，收率较高，但是其需要使用大量的氯化氢气体参与反应，不利于安全生产。发明内容[0004]针对现有利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法中