新颖甲基喹唑啉酮衍生物.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114787156A(43)申请公布日2022.07.22(21)申请号202080084994.3(74)专利代理机构北京市金杜律师事务所(22)申请日2020.12.0811256专利代理师邰红徐志明(30)优先权数据19214941.72019.12.10EP(51)Int.Cl.C07D403/12(2006.01)(85)PCT国际申请进入国家阶段日A61P35/00(2006.01)2022.06.07A61K31/517(2006.01)(86)PCT国际申请的申请数据PCT/EP2020/0849762020.12.08(87)PCT国际申请的公布数据WO2021/116055EN2021.06.17(71)申请人豪夫迈·罗氏有限公司地址瑞士巴塞尔(72)发明人C·多伦特D·S·休温斯D·霍恩奇克D·克鲁门纳赫P·F·T·佩塔佐尼J·维希曼权利要求书2页说明书16页附图7页(54)发明名称新颖甲基喹唑啉酮衍生物(57)摘要本发明提供了具有通式(I)的新颖化合物，或其药用盐。式(I)化合物可用作药物。CN114787156ACN114787156A权利要求书1/2页1.一种式(I)化合物或其药用盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(I)化合物。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物为式(Ia)化合物4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物为式(Ib)化合物5.一种用于制备根据权利要求1至4中任一项所述的化合物的方法，其包括式(B1)化合物与式(B2)化合物2CN114787156A权利要求书2/2页在碱存在下的反应。6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其根据权利要求5所述的方法生产。7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。8.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至4中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。9.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防癌症。10.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防甲状腺癌、结直肠癌、脑癌、黑素瘤或NSCLC。11.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物用于治疗或预防甲状腺癌、结直肠癌、脑癌、黑素瘤或NSCLC的用途。12.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防甲状腺癌、结直肠癌、脑癌、黑素瘤或NSCLC。13.一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的如权利要求1至4中任一项所定义的化合物。14.一种用于治疗甲状腺癌、结直肠癌、脑癌、黑素瘤或NSCLC的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的如权利要求1至4中任一项所定义的化合物。15.如前所述的本发明。3CN114787156A说明书1/16页新颖甲基喹唑啉酮衍生物[0001]本发明提供了一种新颖化合物、其制备方法，包含其的药物组合物及其作为治疗活性物质的用途。本发明的化合物为BRAF抑制剂并具有反常阻断性质(paradoxbreakingproperty)。[0002]本发明特别提供一种新颖的式(I)化合物[0003][0004]或其药用盐。[0005]丝氨酸‑苏氨酸激酶的迅速加速纤维肉瘤(RapidlyAcceleratedFibrosarcoma，RAF)类包含三个成员(ARAF、BRAF、RAF1)，其构成MAP激酶信号通路的第一节点。尽管经过MEK1及MEK2的磷酸化，在信号传导中三种RAF同种型明显冗余，但通常仅针对BRAF发现频繁的致癌激活突变。特别地，V600被谷氨酸或赖氨酸取代使该激酶高度激活，而导致MAPK通路的过度刺激，而与外部刺激无关(Cell.2015Jun18；161(7):1681–1696)。[0006]突变型BRAF为一种可靶向的致癌驱动因子，迄今为止，三种BRAF抑制剂(威罗非尼(vemurafenib)、达拉非尼(dabrafenib)及康奈非尼(encorafenib))已进入市场，现已显示出对BRAFV600E阳性黑色素瘤的功效。然而，快速获得耐药性是几乎普遍被观察到的，且靶向治疗的治疗效益持续时间仍然有限。[0007]此外，已开发的BRAF抑制剂在经BRAFV600E驱动的肿瘤中展现出抑制MAPK信号传导的不可预期的“反常”能力，而相同的抑制剂在BRAF野生型(WT)模型中表现出MAPK刺激活性(NEnglJMed2012；366:271‑273；andBritishJournalofCancervolume111,pages640–645(2014))。[0008]然后，针对RAF反常进行机理研究证实了致癌性BRAFV600E以其单体细胞质形式磷酸