预览加载中,请您耐心等待几秒...
1/6
2/6
3/6
4/6
5/6
6/6

在线预览结束,喜欢就下载吧,查找使用更方便

如果您无法下载资料,请参考说明:

1、部分资料下载需要金币,请确保您的账户上有足够的金币

2、已购买过的文档,再次下载不重复扣费

3、资料包下载后请先用软件解压,在使用对应软件打开

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112028826A(43)申请公布日2020.12.04(21)申请号202011084581.3(22)申请日2020.10.12(71)申请人苏州康润医药有限公司地址215000江苏省苏州市吴江经济开发区科技创业园综合楼(72)发明人赵波徐卫良徐炜政(74)专利代理机构南京经纬专利商标代理有限公司32200代理人尹红红(51)Int.Cl.C07D215/48(2006.01)权利要求书1页说明书3页附图1页(54)发明名称6-(三氟甲基)喹啉-8-羧酸的合成方法(57)摘要本发明公开了一种6‑(三氟甲基)喹啉‑8‑羧酸的合成方法,其以2‑溴‑4‑(三氟甲基)苯胺为原料经过与甘油缩合得到8‑溴‑6‑(三氟甲基)喹啉,在一氧化碳加压条件下得到6‑(三氟甲基)喹啉‑8‑羧酸甲酯,最后在氢氧化锂水溶液中水解得到6‑(三氟甲基)喹啉‑8‑羧酸。本发明所述合成方法的合成路线简洁,工艺选择合理,原料成本低,原料简单易得,操作和后处理方便,总收率高,易于放大,可进行大规模生产。CN112028826ACN112028826A权利要求书1/1页1.6-(三氟甲基)喹啉-8-羧酸的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:(1)8-溴-6-(三氟甲基)喹啉的合成以2-溴-4-(三氟甲基)苯胺、间硝基苯磺酸钠、和甘油为原料发生缩合反应,合成8-溴-6-(三氟甲基)喹啉;(2)6-(三氟甲基)喹啉-8-羧酸甲酯的合成8-溴-6-(三氟甲基)喹啉在一氧化碳加压条件下发生插羰反应,生成6-(三氟甲基)喹啉-8-羧酸甲酯;(3)6-(三氟甲基)喹啉-8-羧酸的合成6-(三氟甲基)喹啉-8-羧酸甲酯在氢氧化锂水溶液中水解得到6-(三氟甲基)喹啉-8-羧酸。2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述步骤(1)的具体合成步骤如下所示:将2-溴-4-(三氟甲基)苯胺、间硝基苯磺酸钠、甘油、溶于硫酸中,升温至高于100℃进行反应;反应结束后,冷却到室温,倒入冰中淬灭,经硅藻土抽滤;滤液用氨水调至pH至弱碱,抽滤,滤液用乙酸乙酯充分萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,浓缩得粗品;粗品进一步经柱层析得8-溴-6-(三氟甲基)喹啉。3.根据权利要求2所述的合成方法,其特征在于,所述步骤(1)中使用的是70%硫酸,反应温度为130℃,反应时间为5h。4.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述步骤(2)的具体合成步骤如下所示:将步骤(1)合成的8-溴-6-(三氟甲基)喹啉溶于甲醇和N,N-二甲基甲酰胺中,然后分批加入1,1-双二苯基膦二茂铁二氯化钯、三乙胺;在一氧化碳加压条件下反应,反应结束后抽滤,旋去甲醇,加大量水,析出固体,抽滤得6-(三氟甲基)喹啉-8-羧酸甲酯。5.根据权利要求4所述的合成方法,其特征在于,所述步骤(2)中一氧化碳加压条件下的压强是0.8MPa,反应温度是75℃,反应时间是8h。6.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述步骤(3)的具体合成步骤如下所示:将步骤(2)合成的6-(三氟甲基)喹啉-8-羧酸甲酯溶于甲醇和水的混合溶剂中,再加水合氢氧化锂,反应1h;旋去甲醇,10%盐酸调pH至4-5;抽滤得6-(三氟甲基)喹啉-8-羧酸。2CN112028826A说明书1/3页6-(三氟甲基)喹啉-8-羧酸的合成方法技术领域[0001]本发明属于药物中间体合成技术领域,具体涉及一种6-(三氟甲基)喹啉-8-羧酸的合成方法。背景技术[0002]6-(三氟甲基)喹啉-8-羧酸作为关揵的医药中间体,在药物设计中被广泛应用。例如通过4-苯基哌啶-4-甲醇对6-(三氟甲基)喹啉-8-羧酸的8位羧基进行结构改造生成NK-1受体拮抗剂,用于抑制NK-1受体和5-羟色胺再摄取。近年来发现,NK-1拮抗剂可以通过去甲肾上腺素能途径调节5-HT功能,并被证明能减弱突触前5-羟色胺受体功能。这些受体的抑制作用与情绪障碍,如焦虑,抑郁,强迫症,暴食症和惊恐障碍的疗效相关。NK-1拮抗剂为治疗对选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和其他药物反应不良的抑郁症患者提供了另一种治疗方法,上述以6-(三氟甲基)喹啉-8-羧酸为原料合成的NK-1受体拮抗剂候选药可以用于治疗此类疾病(US200918163A1)。因此近些年来以6-(三氟甲基)喹啉-8-羧酸出发合成的一系列高效的药物分子候选药,是现在有机化学界和药物化学界研究的前沿热点。[0003]目前现有的6-(三氟甲基)喹啉-8-羧酸的合成方法是2-溴-4-(三氟甲基)苯胺与甘油缩合得到8-溴-6-(三氟甲基)喹啉,再与正丁基锂反应生成6-(三氟甲基)喹啉-8-醛,最后再氧化得到6-(三氟甲基)喹啉-8-羧酸。现有实验方法用到正丁基锂遇到水和在空气